運動は認知機能を改善させる
「運動脳：アンデシュ・ハンセン著、御舩由美子訳、サンマーク出版、2022年」では運動は記憶力を改善させると記載されていましたが、今回、記憶力に限らず認知機能全般に対する運動の効果について調べてみました。近年、定期的な運動が脳の認知機能、学習および記憶能力を効果的に改善できることが多くの研究で示されています。運動と認知機能に関する論文数も年々増加傾向です。
文献1］
認知機能低下のない人に対する運動の効果
2021年のメタ分析（文献2］）では、認知機能低下のない人に対する運動の効果はあっても極わずかという結果でしたが、2024年のメタ分析（文献3］）では、有効という結果でした。この分析には、平均年齢55歳以上、最高年齢65歳以上の102,452人を対象とした45 件の研究が含まれ、認知機能の低下（decline）もしくは悪化（impairment）を指標としました。身体活動は、認知障害または認知機能低下の発生率の減少と関連していました（プールリスク比、0.97; 95% CI【信頼区間 confidence interval】、0.97-0.99）。
文献3］
軽度認知機能低下患者（MCI：mild cognitive impairment）やアルツハイマー病などの認知症患者に対する運動の効果
運動によるMCIやアルツハイマー病などの認知症患者の認知機能を改善する効果が多数報告されています。2022年の総説（文献4］）では、身体的活動は、全認知症（総合相対リスク 0.80、95% CI 0.77～0.84、n=257,983）、アルツハイマー病（0.86、95% CI 0.80～0.93、n=128,261）および血管性認知症（0.79、95% CI 0.66～0.95、n=33,870)のリスク低下と関連しており、全認知症およびアルツハイマー病では長期追跡調査 (20 年以上) でも同様の結果でした。
文献4］
2023年には認知機能低下予防のためにMCI、認知症患者に対して運動や身体的活動を推奨する国際的なガイドライン（文献5］）が提唱されました。
| Q1 | :認知症やMCIのない人において、身体活動や運動は認知症や MCI の発症を遅らせることができますか? |
|---|---|
| 推奨事項 | 認知症やMCIのない人では、認知症（アルツハイマー病、または血管性認知症など）の一次予防として身体活動を考慮することができます。認知症やMCIのない人にとって、運動は認知症やMCIの一次予防のための健康教育にほかならない可能性があります。 |
| 証拠の質 | 身体活動 非常に低い（+）、運動 非常に低い（+） |
| 推奨の強さ | 身体活動 強い（↑↑）、運動 強い（↑↑） |
| 専門家の意見 | 専門家の100%が、身体活動は認知症の発症を遅らせる可能性があるが、証拠は不確実であり、身体活動はいくつかの認知症の発症を遅らせる介入項目のひとつとして考慮されるべきであることに同意しました。運動だけでは認知症とMCIの一次予防のための健康教育以上のものではないかもしれないということに100%が同意しました。 |
| Q2 | 身体活動や運動はMCI患者の認知症の発症を遅らせることができますか? |
|---|---|
| 推奨事項 | MCI患者において、認知症への移行を遅らせる上での身体活動や運動の役割については、依然として不確実性が存在します。 |
| 証拠の質 | 身体活動 非常に低い（+）、運動 非常に低い（+） |
| 推奨の強さ | 身体活動 強い（↑↑）、運動 強い（↑↑） |
| 専門家の意見 | 専門家の100%が、MCIが運動の妨げになるべきではないことに同意しました。MCI患者の認知機能低下を予防または遅らせるのに優れていると思われる運動形式ははなく、運動の選択は、併存疾患やMCI患者の好みなどの要因に基づいて行う必要があります。 |
| Q3 | 身体活動や運動は、認知症患者の認知機能と障害を改善できますか? |
|---|---|
| 推奨事項 | 中等度の認知症の人では、認知機能を維持するために身体活動や運動を考慮することが考えられます。中等度の認知症の人では、通常のケアと比較して、障害を安定させるために運動が考慮される可能性があります。 |
| 証拠の質 | 運動 認知機能に対し、非常に低い（+）、障害に対し、低い（++） |
| 推奨度 | 運動 強い（↑↑） |
| 専門家の意見 | 専門家の86%が、認知症患者の認知予備力と機能を維持するには身体活動や運動が重要であることに同意しました。認知症患者の場合、身体活動や運動は気分などの非認知神経精神症状に有益な効果をもたらす可能性がありますが、身体活動や運動による利点と副作用とのバランスがとれている必要があります。 |
文献5］
MCI、認知症患者において、どのような運動が認知機能改善に有効か？
上記のガイドラインでは、MCI患者においてどの運動が認知機能改善に有効かははっきりしないと言及されていましたが、逆に言えば、どんな運動も有効と考えられます。同年の総説（文献6］）では運動のタイプ別での有効性についてまとめてありましたので、運動量の目安として参考にしてください。
有酸素運動
アルツハイマー病患者に歩行運動を行わせた時の認知機能に関する報告がいくつかあります。その一つ（文献7］）によりますと、介護施設に入居している後期アルツハイマー病患者を対象に、週に少なくとも4回、1回あたり30分間の歩行運動を24週にわたって行った所、認知機能検査のひとつである最低精神状態検査（MMSE：Minimum Mental State Examination ）スコアの低下の鈍化が示されました（下図の○が歩行、●がコントロール）。
文献7］
エアロバイク（ジムなどに設置されている固定された状態のバイク）でのサイクリング運動は、転倒のリスクを最小限に抑えた、体重をかけない有酸素トレーニングの一種です。軽度のアルツハイマー病患者をサイクリング運動グループと対照グループに分けて、サイクリング運動グループでは、3か月間にわたって、週に3回、40分間のサイクリングを実行した所、サイクリング運動グループで、認知機能の改善を認めました。
さまざまなダンス療法もMCI患者の認知機能改善に有効と報告されています（文献8］）。
文献8］
認知機能検査の代表的な指標であるMontreal Cognitive Assessment (MoCA)にて調べた研究（1.00、95% CI 0.60～1.41）、Mini-Mental State Examination (MMSE) にて調べた研究（0.86、95% CI 0.17～1.55）いずれでもダンスの認知機能改善に及ぼす有効性が示されました。
文献8］
ダンスの種類（スクウェアダンス、社交ダンス、エアロビックダンス）に関わらず、ダンスの認知機能改善に及ぼす有用性が認められました。
文献8］
さらにダンスや有酸素歩行は脳の白質の状態（神経可塑性）を改善し、認知機能改善に寄与していると言う報告もあります。
文献9］
レジスタンス運動
レジスタンス運動は筋肉に対し、負荷をかける運動で、筋力、コントロール、調整を向上させることができます。文献6］で紹介されていた、アルツハイマー病患者の認知機能に対するさまざまな運動介入に関する24件の研究を総括したメタ分析では、さまざまな運動（有酸素運動、レジスタンス運動、複数の要素を含む運動を含む）介入が全体的な認知機能に有益な効果をもたらし、認知機能を改善するのに最も効果的な運動手段はレジスタンス運動であることが示されました。
MCI（軽度認知機能低下）、認知症患者において、運動が認知機能改善に有効なのはなぜか？
運動によるMCI患者やアルツハイマー病患者の認知機能改善の根底にある生物学的メカニズムは、臨床実験および動物実験で広く実証されています（文献6］）。運動は、脳の血液循環と脳血流の再分布を促進し、血管内皮増殖因子、および神経栄養因子などの発現を増加させ、神経再生とシナプス形成を促進し、それによって認知に関与する脳構造と神経回路を改善します。運動はまた、過剰リン酸化タウタンパク質の蓄積を阻害したり、脳内でのβ-アミロイドタンパク質の沈着を減少させたりすることにより、アルツハイマー病の病理学的進行を遅らせる可能性がありますが、具体的なメカニズムはまだ不明です。運動における、脳と骨格系、筋肉、腸との役割（クロストーク）に焦点を当てて、説明していきます。
文献6］
運動は骨由来の因子を調節し、「骨と脳のクロストーク」を通じてアルツハイマー病の症状を改善する
骨格系は、運動機能と重要な内分泌機能の両方の役割を果たします。 骨芽細胞、骨細胞、骨髄は、オステオカルシン (Osteocalcin)、スクレロスチン (Sclerostin)、オステオポンチン (Osteopontin) などの骨由来因子を血液中に分泌します。これらの因子は血液脳関門を通過して脳に侵入することができます。これにより、「骨-脳クロストーク」メカニズムとして知られる、骨と脳の組織間の通信経路が確立し、ニューロンの構造と機能の維持、シナプス可塑性の強化、神経炎症の軽減、脳血管形成の促進に関与しています。全体として、記憶喪失、認知機能の低下、病気の進行を遅らせる効果があります。
オステオカルシン（Osteocalcin）
骨芽細胞によって産生されるオステオカルシンは、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の合成および分泌レベルを高めると同時に、γ-アミノ酪酸(GABA)の分泌および合成を阻害することによって学習、記憶および脳の代謝機能を改善します。また、オステオカルシンはBDNF（Brain-derived neurotrophic factor：脳由来神経栄養因子）の分泌を増加させ、神経発達と機能への影響を改善し、炎症反応を軽減し、細胞アポトーシスを阻害し、不安や抑うつ行動を抑制します。運動によって骨格が刺激されるとオステオカルシンの分泌が増加し、血液脳関門を通って脳幹、視床、視床下部にオステオカルシンが蓄積されます。オステオカルシンは脳内のニューロンに特異的に結合し、神経伝達物質の合成と信号伝達に影響を与えます。オステオカルシンは、神経伝達物質の合成を増加させ、海馬の発達を改善することで、認知機能（学習能力と記憶能力）を強化し、不安感情の発達を抑制します。さらに、オステオカルシンは海馬におけるニューロンのアポトーシスを直接防止し、それによって空間学習や記憶などの認知機能を保護します。
スクレロスチン（Sclerostin）
骨細胞によって合成されるスクレロスチンは、脳内の神経新生、シナプス可塑性、および血液脳関門の維持に関与しているWnt/βカテニンシグナル伝達経路に拮抗します。 Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、シナプス可塑性と記憶プロセスを調節し、β-アミロイドタンパク質の沈着によって引き起こされる神経毒性を抑制し、学習と記憶に関与します。運動するとは骨からのスクレロスチン分泌が弱まり、Wnt/β-カテニンシグナル経路を活性化し、アルツハイマー病発症を効果的に予防します。活動的な人のスクレロスチンの血中レベルが低いことが報告されています。
オステオポンチン（Osteopontin）
オステオポンチンは、骨髄内の単球によって高度に発現される細胞免疫制御因子であり、脳損傷に応答しながら免疫細胞の遊走を制御できます。オステオポンチンは脳のリモデリングのプロセスに関与し、髄鞘形成と再生、すなわち、ニューロンの保護や神経変性疾患の修復を促進します。運動はオステオポンチン分泌を刺激し、骨内のその発現レベルを増加させ、アルツハイマー病における神経損傷をより効果的に抑制できます。アルツハイマー病において、オステオポンチンはβ-アミロイドタンパク質をクリアランスする方向に働きます。
文献6］
運動による筋因子の調節は「筋肉と脳のクロストーク」を通じてアルツハイマー病の症状を改善する
運動は、BDNF（Brain-derived neurotrophic factor：脳由来神経栄養因子）、イリシン（Irisin）、インターロイキン 6 (IL-6：interleukin-6)、インスリン様成長因子 1 (IGF-1)、血管内皮増殖因子 (VEGF) 、カテプシンB、ミオスタチンなどのさまざまなミオカイン（myokine：骨格筋から内分泌器官として放出される筋由来活性因子）の発現を調節します。これらの運動誘発性ミオカインは血中に入り、血液脳関門を通過することができ、「筋脳クロストーク」メカニズムとして知られる、筋肉と脳の間の通信経路が確立されます。これらのミオカインはニューロンの構造と健康の維持、シナプス可塑性の強化、神経炎症の軽減、神経新生および脳血管形成の促進に関与し、学習、記憶、気分、神経変性疾患に改善効果をもたらします。
BDNF（Brain-derived neurotrophic factor：脳由来神経栄養因子）
神経栄養因子であるBDNFは、神経新生とシナプス可塑性において重要な役割を果たします。アルツハイマー病患者ではBDNFの血中レベルの減少が示されています。BDNFは血液脳関門を通過することができ、海馬における神経栄養産生を促進し、認知機能をサポートします。運動は筋肉組織のBDNF分泌を増加させ、運動強度と相関し、ヒトとアルツハイマー病の動物モデルの両方で認知機能の改善につながることが示されています。長期間の運動により、ベースラインのBDNFレベルが上昇する可能性があり、1年間の有酸素運動後の海馬の成長と空間記憶の向上の証拠が示されています。BDNFは、α-セクレターゼ活性を高めることにより、β-アミロイドタンパク質の生成を調節し、β-アミロイドタンパク質沈着による毒性を軽減します。したがって、運動誘発性BDNFは直接的な神経保護効果を提供するだけでなく、アルツハイマー病の病状の軽減にも寄与する可能性があります。
イリシン（Irisin）
運動中に放出されるミオカインであるイリシンは、エネルギー代謝と神経保護に影響を与えます。アルツハイマー病患者ではイリシンの血中レベルの減少が示されています。イリシンレベルは運動に反応して上昇し、β-アミロイドタンパク質産生減少、ニューロンの成長促進や炎症の軽減などのさまざまなメカニズムを介して認知機能を改善する可能性があります。イリシンは、上記のBDNFの生成にも影響を与えます。
IL-6（Interleukin-6：インターロイキン 6）
運動中に筋肉から放出されるサイトカインであるIL-6は、体内で複雑な役割を果たし、アルツハイマー病と関連しています。IL-6のベースラインレベルが高いと、高齢者の認知機能低下のリスク増加と関連しています。IL-6は、アルツハイマー病において二重の効果を持っていて、急性の激しい運動はIL-6レベルを上昇させ、炎症を調節し、神経保護反応を促進する可能性があります。逆に、慢性的な運動は安静時IL-6レベルの低下と関連しており、脳における有害な影響を防ぐ可能性があります。すなわち、急性の運動は脳を保護する有益なIL-6反応を引き起こしますが、慢性的な運動はIL-6のベースラインを低下させ、慢性炎症と神経変性疾患のリスクを軽減する可能性があります。
IGF-1（Insulin-like growth factor-1：インスリン様成長因子 1)、VEGF（Vascular endothelial growth factor：血管内皮増殖因子）
IGF-1はシナプスの可塑性と密度を高めることで中枢神経機能に重要な役割を果たしており、IGF-1の低下はアルツハイマー病の認知症状に関連します。運動によって筋肉からIGF-1が分泌されると、β-アミロイドタンパク質産生抑制やタウリン酸化の阻害などのメカニズムを通じてアルツハイマー病の病態を軽減する可能性があります。また、海馬の神経新生と上記のBDNF制御もサポートします。同様に、血管新生調節因子であるVEGFは、血管と神経の健康を促進します。マウスにおいてVEGFを過剰発現させると、海馬の血管新生と神経新生を促進が見られますが、その阻害は運動誘発性の神経因性の利点を無効にすることが報告されています。
文献6］
運動は腸内細菌叢を調節し、「腸-脳クロストーク」を通じてアルツハイマー病の症状を改善する
神経経路-腸内細菌叢は腸神経系に影響を及ぼし、腸の運動性と透過性を調節し、その後、視床下部-下垂体-副腎軸と自律神経系に影響を与え、気分と認知に影響を与えます。免疫経路-腸内微生物叢の活性は腸管免疫系とサイトカイン分泌に影響を及ぼし、サイトカインは血液脳関門を通過して脳にアクセスできるようになります。神経伝達物質経路-腸内微生物叢の活性は、中枢と腸の両方でセロトニンなどの神経伝達物質のレベルに影響を与える可能性があります。代謝経路-腸内微生物叢の代謝によって生成される短鎖脂肪酸などの小分子は、血液循環を通じて脳の神経活動に直接的または間接的に影響を与える可能性があります。これらの経路は腸内細菌叢-腸内脳軸を構成し、腸内脳クロストークの生理学的基盤を確立します。アルツハイマー病の進行を予防および軽減するための非薬物療法としての運動は、腸内細菌叢を調節するだけでなく、腸内-脳軸内の神経免疫経路にも作用し、腸内細菌叢によって誘発される脳/末梢炎症を抑制し、複数のアルツハイマー病の症状を改善します。
運動は腸内微生物叢の組成、免疫反応、炎症に影響を与える多面的な役割を果たしており、これらはすべてアルツハイマー病の病因における重要な因子です。運動の種類や強度が異なると、短鎖脂肪酸やその他の代謝産物のレベルが調節され、その結果、脳や末梢における免疫細胞の機能や炎症反応に影響を与える可能性があります。運動は、抗炎症性ミクログリアのプロファイルへの移行を促進し、腸の免疫機能を強化し、アルツハイマー病の進行を防ぐ可能性があります。運動は、腸内微生物叢の多様性とバリア機能を改善することにより、アルツハイマー病関連の炎症や認知機能低下を管理するための非薬理学的アプローチを提供する可能性があります。
文献6］
運動する環境の認知機能への影響
運動する環境も認知機能に影響する可能性があります。ジムで運動するよりも、自然の中で運動する方が認知機能向上に有効な可能性があります（文献10］）。
文献10］
文献
1］Knowledge mapping of trends and hotspots in the field of exercise and cognition research over the past decade. Aging Clinical and Experimental Research 2024 36:19. https://doi.org/10.1007/s40520-023-02661-y
2］Physical Exercise Interventions Targeting Cognitive Functioning and the Cognitive Domains in Nondementia Samples: A Systematic Review of Meta-Analyses. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 2021 34 : 91-101. DOI: 10.1177/0891988720915523
3］Physical Activity and Cognitive Decline Among Older Adults : A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Network Open. 2024 7:e2354285. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.54285
4］Physical activity as a protective factor for dementia and Alzheimer’s disease: systematic review, meta-analysis and quality assessment of cohort and case-control studies. Br J Sports Med 2022 56:701-709. doi:10.1136/bjsports-2021-104981
5］Physical activity and exercise for the prevention and management of mild cognitive impairment and dementia: a collaborative international guideline. European Geriatric Medicine 2023 14:925-952. https://doi.org/10.1007/s41999-023-00858-y
6］Exercise Intervention for Alzheimer's Disease: Unraveling Neurobiological Mechanisms and Assessing Effects. Life 2023 13, 2285. https://doi.org/10.3390/life13122285
7］Six-Month Walking Program Changes Cognitive and ADL Performance in Patients With Alzheimer. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias 2011 26:381-388. DOI: 10.1177/1533317511418956
8］Effects of dance therapy on cognitive and mental health in adults aged 55 years and older with mild cognitive impairment:a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatrics 2023 23:695.
https://doi.org/10.1186/s12877-023-04406-y
9］White matter plasticity in healthy older adults: The effects of aerobic exercise. NeuroImage 2021 239:118305. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2021.118305.
10］Sporting Mind: The Interplay of Physical Activity and Psychological Health. Sports 2024 12:37. https://doi.org/10.3390/sports12010037
2024年2月26日作成
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