新型コロナmRNAワクチンの有害事象

令和6年9月6日武見厚生労働大臣会見概要　文献1）

記者：	新型コロナワクチン接種による突然死について伺います。現在、予防接種健康被害救済制度において新型コロナワクチン接種による死亡と認定された事例が777名となっております。調べたところ、もっとも多い疾病名・障害名が「突然死」でした。207名が死亡認定を「突然死」でされています。それに関連して3点伺います。1つ目、新型コロナワクチンを打つとなぜ突然死をするのか、突然死が多いのか、解明されているのでしょうか。2つ目、40歳未満の突然死は23名認定されていますが、全て男性です。なぜ若い世代は男性に偏って突然死が起こるのか、解明されていますでしょうか。3つ目、突然死で認定されている方は接種から何日後が多いのでしょうか。また接種から最長で何日後の突然死が認定されているのでしょうか。教えていただければと思います。
大臣：	ご指摘の課題等を含めて、コロナワクチンの安全性については、審議会において死亡例を含めて副反応報告全例を評価しており、その情報というのは公開されています。そして、審議会では現時点ではワクチンの接種体制に影響を与える重大な懸念は認められないという評価をしているところです。一方で、ご指摘のワクチンの予防接種健康被害救済制度というものは、被接種者や遺族からの申請に基づいて、予防接種と健康被害との因果関係を個別に審査会で審査した上で幅広く救済しているものであり、ワクチンに関わる安全性の評価を目的としているわけではありません。お尋ねのワクチン接種と突然死の関係についての解明は、ここでは行っているということではありません。それから、お尋ねの突然死を含めた健康被害救済の審査結果に関わる詳細については、個別の事情がそれぞれ異なります。個別の事情となってくることに関しての回答は、ここでは控えさせていただきたいと思います。
記者：	突然死の死亡認定について、何日後は認められているか、最長のものは何日かというのは、このワクチンで突然死がいつ頃起こるかということを国民も理解しておいた方が良いと思いますが、そこはお答えいただけないでしょうか。
大臣：	これはやはり、個別の案件というものについては慎重に取り扱う必要性が、それぞれ個別の案件についてはその背景が異なります。したがって、個別の事例ということについての回答はここでは控えさせていただきたいと思います。
記者：	ただ、この救済制度において安全性の評価はないということですが、これだけ突然死が異常に多いという状況です。さらに、10月からコロナワクチンの定期接種がいわば再開されるわけですが、国民としては、このワクチンを打つと突然死をする、そのリスクがあるという理解をしていた方が良いかと思いますが、そういった理解でよろしいでしょうか。
大臣：	安全性については、救済制度で検討しているわけではありません。安全性については、「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会」、それから「薬事審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会」というのを合同で開催し、そこで安全性についての評価は行っているということを、最初に実は申し上げました。
記者：	そこで2,204名の死亡事例がありますが、99.4%が評価不能になっていますので、そこを見ても評価不能にしかならないです。そのため、救済制度の死亡認定を拝見していますが、そこで突然死があまりにも多いです。これは問題だとは思いませんか。突然死をたくさんの方がされている、武見大臣はそれを認めて約4,500万円払っているわけです。これだけの方に。それは重大な懸念ではないのでしょうか。

新型コロナワクチン（COVID-19）ワクチンはCOVID-19のパンデミックを緩和し、何千・何万人もの命の救助に貢献していることは疑いの余地がありません。しかし、COVID-19ワクチンには数は少ないかもしれませんが、重篤な副作用/有害事象が報告されています。上記のように、日本では令和6年9月6日時点で、予防接種健康被害救済制度において新型コロナワクチン接種による死亡と認定された事例が777名となっております。認定されていない事例を含めると2,184名の死亡事例(令和6年10月25日開催　第104回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分副反応検討部会、令和６年度第7回薬事審議会医品等安全対策部調査会（合同開催）、資料１-８より）があります。同じ資料を集計すると9,268名の重篤な副反応が報告されています。

文献2）

米国においても米国食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS)の31年間の歴史の中で、2022年2月3日までの間に、ワクチンに関連する死亡例は合計 10,321 件あり、そのうち 8,241 件 (80%) がCOVID-19 ワクチンに関連していました。重要なことは、2021年6月の時点で VAERSが報告したCOVID-19ワクチン関連死亡例のうち、ワクチン接種が原因として除外できたのはわずか14% だったことです。これは、COVID-19ワクチンが、伝統的なワクチンよりもはるかに異常な毒性メカニズムを有していることを強く示唆しています。今回は、新型コロナワクチン接種（主にmRNAワクチン）による有害事象についてまとめてみました。

＜1＞新型コロナmRNAワクチンの特徴

新型コロナウイルスは、球形で王冠のようなスパイク（S)タンパク質で覆われた一本鎖RNAウイルスでコロナウイルス科に属します。新型コロナウイルスは、主に鼻腔、気管、肺を含むヒトの呼吸器系に感染し、アンジオテンシン変換酵素（ACE2）受容体を介して、さまざまな種類の細胞内に侵入します。Sタンパク質は、これまでに製造されたほぼすべてのCOVID-19ワクチンの最も重要な有効成分です。これは基本的に次の理由によるものです。
　1. 免疫優位抗原であるため、この抗原に対して高力価の抗体が簡単に生成されます。
　2. 表面抗原であるため、このタンパク質を中和すると、ウイルスの複製における最も重要なステップであるウイルスの侵入を積極的に阻害できます。
　3. 抗体を介したウイルス粒子の中和により、ウイルス粒子が無効になるだけでなく、オプソニン化されて、マクロファージによる貪食がされやすくなります。
しかし、新型コロナワクチン接種後にSタンパク質の血中レベルが高いと、後述するように副作用/有害事象を引き起こす可能性があります。

　　
文献3）、4）

mRNAワクチン開発の歴史において、当初はmRNA自体がアジュバント(ワクチン接種時に免疫反応を高める物質）として機能することが期待されていました。しかし、時間が経つにつれて、このアプローチには問題があることが明らかになりました。mRNA自体が激しい反応を起こし、インフルエンザのような症状を引き起こす可能性があり、また、IFN-αが活性化され、免疫反応を誘導するのに十分な量のCOVID-19 Sタンパク質を生成する前にmRNAの分解につながる可能性があるためです。mRNAのウリジンをシュード（擬似）ウリジンに置き換えることにより、外因性mRNAに対する自然免疫の活性化を大幅に減らすことができることが実証されました。その後、ウリジンの代替として1-メチルシュードウリジンを使用するとシュードウリジンよりもさらに効果的であることが発見され、ファイザー、モデルナ両方のmRNAワクチンに採用されています。

mRNA自体は非常に脆弱な物質で、mRNA単体でヒトに接種した場合、すぐにRNA分解酵素によって分解されてしまいます。mRNAワクチンの設計を成功させるには、RNA分解酵素による分解からRNAを保護できる物質にmRNAを封入する必要があります。mRNAワクチンは、ポリエチレングリコール（PEG）として知られるコレステロールとリン脂質を含む脂質ナノ粒子（LNP)に封入され、分解から保護します。合成カチオン性脂質も追加されてます。これは、免疫細胞を注射部位に引き寄せ、免疫反応を促進するアジュバントとして機能することが実験的に示されているためです。しかし、後述するようにLNPがアナフィラクシーのような即時型アレルギーを引き起こす原因となることが報告されています。

LNPで封入されたmRNAが細胞内に入ると、mRNAは小胞体 (ER) の内腔で翻訳され、Sタンパク質が産生されます。その後、Sタンパク質は細胞外へと放出されます。

文献6）

＜2＞新型コロナワクチンのさまざまな有害事象

一般的な副作用には、注射部位の痛みなどの局所的な反応や、発熱、疲労、頭痛などの全身的な反応があります。これらの症状は通常、軽度から中程度で、数日以内に解消します。しかし、まれではあるがより深刻な有害事象も報告されており、アナフィラキシーなどのアレルギー反応、心筋炎/心膜炎、血栓症、ギラン・バレー症候群などの神経疾患が発症することがあります。以下、個々の有害事象の発生頻度、症状、発症機序について記します。

＜2-1＞アナフィラキシーとサイトカインストーム

COVID-19 mRNAワクチンに対する急性の副作用は大きな懸念事項です。検死報告によると、死亡はワクチン接種当日または翌日に最も多く発生しています。これらの急性反応は、脂質ナノ粒子（LNP）によって引き起こされるサイトカインストームとポリエチレングリコール（PEG）によって引き起こされるアナフィラキシーによるものである可能性があります。サイトカインストームを示唆する症状としては、体温 38℃以上、収縮期血圧90mHg未満の低血圧、室内空気での酸素濃度レベル90%以下の低酸素症、または臓器毒性の症状などがあります。臓器毒性には、頻脈、不整脈、心不全、頻呼吸、肺水腫、肝酵素の上昇、腎不全が含まれます。

文献8）

COVID-19ワクチン接種後の即時型過敏症反応は、接種後数分から数時間以内に観察されます。症状は、単純な皮膚の発疹からアナフィラキシーショックまでさまざまです。たとえば、蕁麻疹、頻脈、呼吸困難、失神、声帯機能不全/誘発性喉頭閉塞などの上気道症状を引き起こします。アナフィラキシーは、多臓器不全を伴い、皮膚の発疹、低血圧、嘔吐または腹痛、けいれん、気管支けいれん、または喉頭障害などの症状を伴います。COVID-19ワクチン接種後のアナフィラキシーの発生率は、100万回接種あたり10.67人と推定されています。罹患した人の年齢は10歳から85歳までの範囲でしたが、最も多い症例は18歳から64歳でした。また、男性よりも女性に多く発生していました。アレルギー、喘息、またはアレルギー性鼻炎の既往歴は、素因となるリスク要因でした。症例の大部分（95%）は、アナフィラキシーショック後に回復したことが記録されています。ウイルスのSタンパク質成分とポリエチレングリコール（PEG）などのアジュバントは、B細胞内で抗体反応を誘発することができ、抗原および/またはPEG特異的なIgE抗体およびIgG抗体を生成します。

COVID-19に対するmRNAワクチンは、mRNAを分解から保護し、細胞内送達とエンドソーム脱出を助けるために、脂質ナノ粒子（LNP)をキャリア媒体として使用します。ある研究では、COVID-19ワクチン接種後の集団における抗PEG抗体の役割とアナフィラキシーとの関連が解明されました。この研究では、抗PEG抗体のレベルは、男性よりも女性に多いことが示されました。化粧品の使用は、女性の抗PEG抗体の上昇と相関していました。アレルギーの既往歴のある人も、抗PEG抗体のレベルが高いという結果でした。IgE が FccR1 受容体を介してマスト細胞または好塩基球に交差結合すると、ヒスタミンが放出され、即時型過敏症反応の古典的経路が誘導されます。さらに、IgG は好中球の FcγR 受容体に結合し、活性酸素種、エラスターゼ、および好中球細胞外トラップの放出を誘導し、即時型過敏症反応の代替経路を引き起こします。また、アレルゲンが補体系 C3a および C5a 切断フラグメントを誘導し、マスト細胞の脱顆粒を誘導して補体活性化関連偽アレルギー反応を引き起こすという、別の補体媒介経路も特定されています。

最近の研究では、抗PEG抗体のレベルが著しく上昇した「抗PEG抗体スーパーキャリア」と呼ばれる個人は、COVID-19ワクチンにさらされると、アナフィラキシーを含む過敏症反応のリスクが高いことが示唆されています。一般人口の約3～4％がこのカテゴリに該当し、一般人口と比較して15～45倍高いレベルの抗PEG抗体を保有しています。ワクチン接種前に抗PEG抗体スーパーキャリアの存在をスクリーニングすることで、アナフィラキシーやその他の過敏症反応のリスクを軽減できる可能性があります。

ワクチン中のmRNAは免疫原性が高いため、通常はLNP製剤にカプセル化されて免疫原性を低下させます。しかし、ワクチン投与前に凍結融解サイクルを繰り返すと、LNPの破壊によりmRNAが放出され、アナフィラキシーなどの炎症誘発反応を引き起こす可能性があります。皮膚プリックテストと皮内テストの結果ではファイザーおよびモデルナmRNAワクチンでは、PEGとトロメタミンが潜在的なアレルゲンとして観察されました。

＜2-2＞心臓の症状

剖検データによると、COVID-19 mRNAワクチンの投与後、死亡は同日または翌日に最も多く発生し、心血管イベントが死亡の約半数を占めていることが示されています。これらの有害事象は通常、従来のワクチンによるアレルギー反応に起因するものですが、COVID-19 ワクチンはサイトカインストームによる死亡の発生と関連しています。これらのイベントは、LNPおよびSタンパク質自体によって誘発されるサイトカインストーム、またはコウニス症候群（後述）などのアレルギー反応によって引き起こされると考えられています。

COVID-19ワクチンを接種した後、世界中で何百万人もの人が心臓機能障害、主に心臓の炎症、心筋炎、心膜炎、心筋心膜炎を副作用として報告しました。心筋炎は心筋の炎症を伴い、心膜炎は心臓の外側の内膜の炎症を指します。両方の症状が同時に発生すると、心筋心膜炎と呼ばれます。症状としては、頭痛、発熱、発汗、倦怠感などの心臓以外の症状や、胸痛、めまい、呼吸困難、運動不耐性などの心臓症状などでした。心筋炎、心膜炎、心筋心膜炎で最も多く観察される症状は胸痛、呼吸困難、発熱でした。

文献2）

心筋炎と心膜炎は、天然痘、炭疽菌、インフルエンザ、B型肝炎、腸チフス、水痘ウイルスなど、他の多くのワクチンでも副作用として報告されてます。ただし、COVID-19ワクチンと比較すると頻度ははるかに低いです。心筋炎と心膜炎の全体的な発生率は、すべての年齢層で10万人あたり0.3～5.0人の範囲です。COVID-19ワクチンが心筋炎や心膜炎を引き起こし、特に50歳未満の男性でリスクが増大するという事実に判明しています。米国食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS) データベース（Table 2）をみると、心筋炎（Myocarditis）、心停止 (Arrest)、不整脈 (Arrhythmia)、心筋梗塞 (Myocardial infarction)、心不全(Cardiac failure) など、心臓の主要な疾患に関するイベントは合計 8,090 件も報告されています。

文献5）

COVID-19ワクチン接種後の心筋炎発症に関与するメカニズムには、ワクチン由来のSタンパク質が心筋細胞のACE2受容体に関与し、炎症と細胞損傷を引き起こすことが含まれます。以前のCOVID-19感染によって感作されたT細胞は、ワクチン接種後にSタンパク質に反応し、心筋細胞を攻撃する可能性があります。同様に、Sタンパク質と心筋αミオシン重鎖間の分子模倣は、交差反応性と心筋損傷を引き起こす可能性があります。また、COVID-19ワクチンによる血小板の活性化が知られており、血小板の活性化が心筋炎と関連している可能性があります。

心血管イベントの副作用を考える上で重要な事項はアンギオテンシンIIとCOVID-19 Sタンパク質です。Sタンパク質から分離切断されたS1セグメントは血液中に放出され、ACE（アンジオテンシン変換酵素）2受容体に結合し、その機能を阻害します。 ACE2はアンジオテンシンII（血圧を上昇させる物質）を分解するため、ACE2を無効にするとアンジオテンシンIIの過剰発現に直接つながり、心血管疾患のリスクがさらに高まります。アンジオテンシンII誘発性血管収縮は、冠動脈閉塞がない場合でも永久的な心筋損傷を引き起こす独立したメカニズムです。アンジオテンシンIIによる心臓動脈の突然の収縮が繰り返されると、最終的には心不全または突然死につながる可能性があります。COVID-19 ワクチン接種による突然死はこの機序が関与している可能性があります。

コロナウイルスによるACE2の抑制は、2002-2003年に流行したSARSウイルスの研究ですでに確認されていました。SARSで死亡した患者の剖検研究により、ACE2阻害が心臓損傷の促進に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。死亡した患者から採取した剖検ヒト心臓サンプルの35%でSARSウイルス RNA が検出されました。SARS患者では、心筋損傷に関連するマクロファージ浸潤が著しく増加していました。重要なことは、心臓にSARSウイルスが存在すると、ACE2タンパク質発現が著しく減少していたということです。

＜2-2-1＞COVID-19 mRNA-LNPワクチンに対するアレルギー反応によって引き起こされるコウニス（Kounis）症候群

COVID-19 mRNA-LNPワクチンに対するアレルギー反応は、コウニス症候群とも呼ばれるアレルギー性急性冠症候群を引き起こすことがあります。この症候群は4つの亜型に分類されます。タイプIは正常またはほぼ正常な冠動脈の冠動脈けいれんに関連し、タイプIIはけいれんによるプラークの浸食または破裂を伴う急性冠症候群を含み、タイプIIIは再狭窄とステントの閉塞を含み、タイプIVは冠動脈バイパスグラフトの血栓症を含みます。

コウニス症候群は、主に、冠動脈痙攣を引き起こす炎症性メディエーターの合成に関連しており、ヒスタミン、トリプターゼ、キマーゼ、アラキドン酸などが含まれます。ヒスタミンは、正常な冠動脈では血管拡張剤として機能しますが、内皮に障害のある患者では過度の血管収縮を引き起こす可能性があります。肥満細胞から放出されるヒスタミンと、肥満細胞と相互作用するFc受容体を介した血小板の活性化は、炎症において重要な役割を果たしています。アルコールは内因性ヒスタミンの放出を促進するので、ワクチン接種直後のアルコール摂取は避けるべきです。特に飲酒後にほてり（顔面紅潮）を経験する人はアルデヒド脱水素酵素 2*2遺伝子をもっている可能性が高く、アルデヒド脱水素酵素 2の活性低下があり、冠動脈けいれんのリスクが高くなります。

＜2-3＞血栓症

COVID-19ワクチン接種後にさまざまな血栓症・塞栓症が報告されています。米国食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS) から引用した下表には、さまざまな動脈や静脈の血栓症の合計 7,356 件のイベントを示しています。主要な 3 つの症状【血栓症（Thrombosis）、深部静脈血栓症（Deep vein thrombosis）、肺血栓症（Pulmonary thrombosis）】の発症時期を調査したところ、ワクチン接種後 15～30 日後に急激なピークを迎えることがわかりました。肺塞栓症（Pulmonary embolism）は、血栓が肺に移動することで引き起こされる生命を脅かす病気で、突然死を引き起こす事もあります。COVID-19ワクチンの症例が3,100件も報告されております。

肺塞栓症は、息切れや胸痛などの症状として現れます。深部静脈血栓症は深部静脈に血栓が形成され、手足の腫れ、発赤、蒼白、冷たさなどの症状が現れ、典型的には下肢、大腿部、骨盤に見られます。

文献5）

COVID Sタンパク質から分離切断されたS1セグメントは血小板のACE2に結合して凝集を誘発します。また、S1セグメントは可溶性および細胞性ヘパラン硫酸/ヘパリン（抗凝固剤）に競合的に結合して凝固を直接誘導することができることが示されています。さらに、Sセグメントは、ヒト内皮細胞における炎症性サイトカイン（IL-6/IL-6R）シグナル伝達反応を促進し、酸化ストレスの増加させ、白血球接着を促進し、血管内皮細胞の炎症を引き起こします。これらの作用が相まって、COVID-19ワクチンによる血管内の血栓形成が誘発されます。

＜2-4＞神経学的症状

最近の研究では、COVID-19ワクチン接種後に、中枢神経系と末梢神経系にさまざまな神経学的症状を引き起こす可能性があることが示されています。米国食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS) によると迷走神経（vagus nerve）の損傷の症状である吐き気（Nausea）や嘔吐（Vomiting）の症例は 10 万件近くありました。 COVID-19ワクチンに関連する失神は14,701例で、失神（Syncope）症例全体の96.3%を占め、迷走神経機能障害のよく知られた特徴です。呼吸困難（Dyspnea）は肺の迷走神経障害に関連しており、2021年にはCOVID-19ワクチンに関連する呼吸困難の症例が39,551件ありました。嗅覚喪失（Anosmia）症例は3,657例、耳鳴（Tinnitus）は13,275例、難聴（Deafness）は2,895例、ベル麻痺・顔面神経麻痺（Bell’s Palsy/facial palsy）は5,881例、めまい（Vertigo）は7,638例、Migraine headache（片頭痛）は8,872例、発声障害（Dysphonia）は1,692例、嚥下障害（Dysphagia）は4,711例、徐脈（Bradycardia）は673例でした。アルツハイマー病（Alzheimer's dementia）とパーキンソン病（Parkinsonian symptoms）は通常、発症に十年以上かかる病気であり、通常はワクチンは関係ないと考えられますが、数は少ないものの、VAERS の症例のほとんどは COVID-19 ワクチンに関連していました。記憶障害（Memory impairment）は1,681例、運動機能の低下（Mobility decreased）は8,975例、認知障害（Cognitive disorder）は779例でした。

文献5）

トレーサー研究では、COVID-19 mRNAワクチンは腕の筋肉に注射された後、RNAのまま免疫細胞によってリンパ系に運ばれ、最終的に高濃度で脾臓に蓄積されることが示されています。COVID-19ワクチンのmRNAが脾臓に到達すると、ワクチンのmRNAより、COVID-19のウイルス表面にあるSタンパク質の大量に翻訳され、生産されます。他の研究では、脾臓にある免疫細胞はストレスを受けると大量のエクソソーム（この表面にCOVID-19　Sタンパク質が表出されています）を放出し、それが迷走神経に沿って脳幹核に移動することを示しています。Sタンパク質は、本来のエクソソームの構造を変化させ、それが遠く離れた組織や臓器に輸送され、中枢神経系内でも壊滅的な免疫反応を起こすと考えられています。迷走神経は10番目の脳神経であり、喉頭の近くで脳幹に入ります。上喉頭神経と反回神経は、嚥下と発声に関与する構造を支配する迷走神経の枝です。これらの神経の病変は、吐き気、嘔吐、失神、嚥下障害、発声障害、呼吸困難を引き起こします。また、COVID-19　Sタンパク質が嗅神経に到達すると嗅覚喪失を引き起こす事もわかっています。

アンジオテンシンIIは、血圧を上昇させる物質で、心血管疾患に対する重大な影響に加えて、神経変性疾患につながる脳の炎症にも関与しています。COVID-19　Sタンパク質は、細胞外酵素によってS1セグメントを分離し、血液中に放出することができます。S1セグメントはマウスにおいて血液脳関門を通過することが示されています。S1セグメントは、ACE（アンジオテンシン変換酵素）2受容体に結合して、この受容体を無効化します。ACE2受容体によるシグナル伝達が減少すると、アンジオテンシンIIの合成が増加します。脳内のニューロンはACE2受容体を持っており、S1セグメントによって破壊される可能性があります。アンジオテンシンIIはニューロン近傍のミクログリアを活性化させ、脳の組織損傷につながります。

癌抑制遺伝子であるBRCA1発現は、がんのみならず神経変性にも関連しています。BRCA1発現はインターフェロン（IFN）発現とも密接に関連しています。IFN発現においてCOVID-19感染に対する免疫応答とCOVID-19 mRNAワクチンに対する免疫応答の間に顕著な違いがあることが明らかになりました。末梢樹状細胞の遺伝子発現解析により、COVID-19患者ではI型およびII型IFNの両方が上方制御されていることが明らかになりましたが、ワクチン接種者では下方制御されていました。すなわち、COVID-19 ワクチンが I 型 IFN シグナル伝達を積極的に抑制するということです。COVID19ワクチン接種がIFNシグナル伝達に重大な障害を引き起こし、BRCA1発現の低下を引き起こします。このことが、COVID19ワクチン接種後の神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病など）発症との関連が示唆されます。

また、COVID-19ワクチンのmRNAのGC含有量が、天然のCOVID-19 mRNA (36%) と比較して大幅に濃縮されていることが示されています (ファイザー BNT162b2 では 53%、Moderna mRNA-1273 では 61%)。 mRNAのGC含有量の増加は、COVID-19 ワクチンに使用されるmRNAの開発中に行われたコドン最適化の結果であり、この結果、生成されるタンパク質の量が劇的に増加します。しかし、コドン最適化は、タンパク質の二次構造に乱れを引き起こし、結果として免疫原性、有効性などに壊滅的な影響を与える可能性があるため、注意が必要です。特に懸念されるのは、ワクチンmRNAのGC濃縮含有量増加により、神経疾患の発症を引き起こす可能性があるという事実です。

＜2-4-1＞ギラン・バレー症候群

ギラン・バレー症候群は四肢の筋力低下（近位および遠位）、顔面神経麻痺、反射消失、急性炎症性脱髄性多発神経炎（AIDP）、感覚異常、深部腱反射の低下、知覚異常、まれに呼吸不全として現れます。発生率は、COVID-19 ワクチン接種後に 100 万例中 1～10 例発生します。12～86歳で観察されたが、年齢の中央値は50～55歳であり、男性が主なリスクグループでした。症状の発現までの期間は、最初の接種後 1～42 日で、平均期間は13 日でした。

ギラン・バレー症候群では、分子模倣が COVID-19 ワクチン接種後の副作用を引き起こす主なメカニズムです。ある解析により、COVID-19のSタンパク質と神経細胞接着分子、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼゼータ、テネウリン-4、受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB-2、インテグリンアルファ-X、インテグリンベータ-1、アトラクチン、ミエリン関連糖タンパク質などの神経タンパク質との交差反応が示されています。さらに、Sタンパク質とガングリオシド間の分子模倣により、末梢神経ガングリオシド抗体が産生され神経損傷を引き起こし、ギラン・バレー症候群につながる可能性があります。

＜2-4-2＞重症筋無力症

重症筋無力症は、COVID-19ワクチンの接種後に観察されるまれな神経学的合併症で、13～91歳（平均年齢64歳）の人に発症し、ほとんどが男性でみられます。症状は接種後1～28日で発症します。臨床症状には、ろれつが回らない、複視、眼瞼下垂、構音障害、全身の筋力低下などがあります。以前の症例報告では、COVID-19ワクチン接種後に、Sタンパク質と自己抗原間の分子模倣が重症筋無力症の発症を引き起こす可能性があることが示されています。

＜2-4-3＞脱髄疾患

脱髄疾患発症の年齢層は19歳から78歳までで、中央値は40歳で、ほとんどが女性です。症状の発症は、ワクチン接種後8日から35日の間に見られました。脱髄疾患には、急性横断性脊髄炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、急性散在性脳脊髄炎が含まれます。症状は、頭痛、微熱、悪寒、四肢痛、筋力低下、複視、知覚異常、対麻痺、かすみ目、進行性四肢麻痺など多岐にわたります。Sタンパク質と宿主細胞間の分子模倣は、COVID-19ワクチン接種後の脱髄疾患のメカニズムの1つです。

＜2-4-4＞ベル麻痺

ベル麻痺の発症年齢は20歳から79歳で、平均年齢は49歳で、主に女性です。接種後、発症までの中央値は 11 日でした。臨床症状には、顔面筋力低下、構音障害、眼瞼下垂、味覚障害、よだれ、顔面全体の麻痺などです。ベル麻痺の一般的な原因は、膝神経節を中心とした単純ヘルペスウイルス感染の再活性化です。これは、I型インターフェロンシグナル伝達の阻害によって引き起こされる可能性があります。

＜2-4-5＞自己免疫性脳炎

自己免疫性脳炎の発症年齢層は12歳から82歳で、年齢の中央値は40歳で、主に女性です。症状の発症は、接種後1日から30日の間に見られました。臨床症状には、頭痛、精神状態の変化、失語症、行動の変化、混乱、注意力と集中力の低下、構音障害、発作などのさまざまな症状が含まれます。COVID-19ワクチン接種後の自己免疫性脳炎の考えられるメカニズムとして、分子模倣、傍観者宿主細胞の活性化、ウイルス抗原および/またはアジュバントによる局所的な免疫細胞の直接活性化が想定されています。

＜2-4-6＞小線維ニューロパチー

最近の研究では、小線維ニューロパチーなどの末梢神経障害とCOVID-19ワクチン接種との潜在的な関連が示唆されています。小線維ニューロパチーの患者は主に22～66歳の女性で、症状は接種後1～10日後に発症しました。臨床症状には、脱力、歩行障害、感覚異常、動悸、知覚異常、嚥下障害などです。分子模倣と傍観者免疫細胞の活性化が小線維ニューロパチーの分子メカニズムとして仮説化されています。

＜2-5＞がん

がんは、細胞内での最初の悪性転換から臨床的に認識される病状の発症まで、数か月、またはより一般的には数年かけて進行すると一般に考えられている疾患です。米国食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS) の有害事象報告は主にワクチン接種後 1 か月以内、または数日以内に発生しているため、ワクチン接種後のがん進行の加速は認識が難しいシグナルである可能性が高いと思われます。さらに、ほとんどの人は、がんがワクチンによって引き起こされる可能性のある有害事象であるとは予想していないため、ワクチン接種後すぐにがんが発生しても報告しません。しかし、私たちの論文で概説したように、mRNAワクチン接種ががん遺伝子制御、細胞周期調節、アポトーシスの広範な調節不全を引き起こしている場合、VAERSレポートは、たとえ数が少なくても、他のワクチンと比較してがんの報告数の増加を反映するはずです。in vitro研究でSARS-CoV-2スパイクタンパク質によるDNA修復メカニズムの障害を実証した実験は、ワクチンがDNA変異の速度を加速させ、がんリスクを高める可能性があるという説得力のある証拠を示しています。

VAERS におけるがんリスク増加の証拠を分析するために、2つのやや異なるアプローチに焦点を当てました。1つは、上表の結果で示されるように、がんに明確に関連付けられているキーワード、つまり「がん」、「リンパ腫」、「白血病」、「転移」、「癌腫」、「腫瘍」を含む用語の数を収集することでした。全体として、これらの用語を COVID-19 ワクチンに関連付けるエントリは 1,474 件見つかりました。これは、その年のあらゆるワクチンに関するこれらの用語のすべてのエントリの96%に相当します。

文献5）

補完的なアプローチは、下表に示すように、乳房、前立腺、膀胱、結腸、脳、肺、膵臓、卵巣など、特定の臓器のがんに関連する用語を見つけることでした。すべての数字は小さいですが、圧倒的に最も多かったのは乳がん（246件）で、2番目に多いタイプの肺がんのほぼ4倍のヒット数でした。膵臓がん、卵巣がん、膀胱がんのすべての症例はCOVID-19ワクチンに関連しており、他のワクチンの症例はゼロでした。合計で、COVID-19ワクチンに関連する特定の臓器のがんの症例534件を集計しました。これは、2021年のあらゆるワクチンのすべての症例の97.3％に相当します。

インターフェロン（IFN)はがん免疫とも関連があります。マクロファージとリンパ球ががん細胞を遭遇するとIFN-αを産生します。IFNはp53などのがん抑制遺伝子を活性化し、がん細胞の細胞周期を停止させ、アポトーシスを誘導する効果があります。また、IFN-αは腫瘍細胞による主要組織適合性(MHC)クラス1抗原提示を誘導し、がん監視をしている免疫細胞によって腫瘍細胞がより容易に認識されるようになります。さらにIFN-α発現によって、ナチュラルキラー細胞およびCD8+ T細胞が活性化され、腫瘍細胞を攻撃します。IFN発現においてCOVID-19感染に対する免疫応答とCOVID-19 mRNAワクチンに対する免疫応答の間に顕著な違いがあることが明らかになりました。末梢樹状細胞の遺伝子発現解析により、COVID-19患者ではI型およびII型IFNの両方が上方制御されていることが明らかになりましたが、ワクチン接種者では下方制御されていました。すなわち、COVID-19 ワクチンが I 型 IFN シグナル伝達を積極的に抑制するということです。

がん予防にはBRCA1/2が最適に機能することが世界的に重要と認識されています。BRCA1活性の低下に関連するがんには、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんなどがあります。BRCA2活性の低下に関連するがんには、乳がん、卵管がん、卵巣がん、前立腺がん小児の急性骨髄性白血病などがあります。IFN-αはBRCA1/2遺伝子の癌予防特性に必要と推定されています。COVID-19mRNAワクチン接種によるIFN-αの抑制は、BRCA1/2のがん予防効果を妨げることにつながると予想されます。

mRNAワクチンにおける1-メチルシュードウリジンの使用は、腫瘍の増殖と転移の促進に関連していることから、長期的には癌の発症を促進する潜在的なリスクをもたらす可能性があることが示唆されています。

＜2-6＞帯状疱疹の再活性化

帯状疱疹は、体の片側の帯状に広がる紅斑や水胞を形成し、後遺症として帯状疱疹後神経痛を合併する病気です。小児期に水痘に罹患すると帯状疱疹ウイルスは体の神経節内に潜在化します。体の免疫力の低下、老化などによって、潜在化していた帯状疱疹ウイルスの再活性化され、帯状疱疹を引き起こします。Katsikas Triantafyllidis らは、総説で、COVID-19mRNAワクチン接種後平均5.8日で帯状疱疹が発生した症例を91件特定しました。

CD8+ T 細胞は、感覚ニューロンにおける潜伏性帯状疱疹ウイルス感染の再活性化を阻止できますが、I型IFN受容体シグナル伝達が、ウイルス感染再活性化阻止に重要です。ところがCOVID-19ワクチン接種後にはI型IFN シグナル伝達が損なわれまるため、CD8+ T 細胞による帯状疱疹ウイルス感染再活性化阻止も損なわれます。

＜3＞ロングCOVID に対する COVID-19 ワクチン接種の効果

ロングCOVID (ポスト COVID-19後遺症とも呼ばれる) は、COVID-19感染後に長期にわたって、重度の疲労、睡眠障害、認知障害、自律神経機能障害のさまざまな症状を特徴としています。自律神経系に対する自己免疫が、臨床症状の多様性を説明する可能性があります。ウイルスのSタンパク質が血液脳関門を破壊、通過して脳の血管周囲に炎症を引き起こす可能性があると提案されています。ワクチン接種の影響とロングCOVIDへの影響は広範囲に研究されていて、ワクチン接種を受けていない人と受けた人を比較した研究では、ワクチン接種によりロングCOVIDの発症リスクが減少することが示されました。興味深いことに、COVID-19ワクチンの追加投与ごとに、保護効果は向上しました。

614人を対象とした16件の観察研究の系統的レビューでは、392人がmRNAワクチン（ファイザーとモデルナ）とアデノウイルスベクターワクチン（Ad26.COV2.SとChAdOx1）のワクチン接種後の長期COVIDへの影響を比較しました。この研究では、1回、2回、3回以上のCOVID-19ワクチン接種で、ロングCOVIDのリスクがそれぞれ21、59、73％減少することが示されました。775,931人を対象とした32の研究を対象とした別の系統的レビューとメタアナリシスでは、COVID-19ワクチンを2回または3回接種した後、長期COVIDに対するワクチン接種の効果はそれぞれ36.8%と68.7%でした。

＜4＞結論

高齢者や他の基礎疾患を持つ患者にとって、COVID-19ワクチン接種のベネフィット・リスクを考慮するとワクチン接種は非常に有効ですが、現在および将来のワクチン接種を継続するに当たって、COVID-19ワクチン誘発性有害事象の分子細胞的基礎を理解することが重要です。並行して、ワクチン接種を受けた患者と対照群を比較した将来の臨床試験と長期モニタリングは、必要です。さらに、LNPの代替化学物質の使用、およびSタンパク質の閉鎖型（ACE2が結合しにくい）の使用などが、次世代mRNAワクチンの代替品となる可能性があります。最後に、LNPとSタンパク質がヒトの組織や血液中にどのくらいの期間、どのような濃度で残留するかは基本的にわかっていません。ワクチン接種後の他者への二次感染に関する研究も必要です。

＜5＞文献

1）令和6年9月6日武見厚生労働大臣会見概要
https://www.mhlw.go.jp/stf/kaiken/daijin/0000194708_00731.html
2）厚生労働省：第104回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、令和６年度第7回薬事審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）令和６年10月25日　
資料１－８副反応疑い報告の状況について［4.1MB］
https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/newpage_00109.html
3）城西国際大学　コロナウイルスの構造と複製サイクル
https://www.jiu.ac.jp/academic-covid-19/detail/id=11298
4）埼玉工業大学　工学部　生命環境化学科　新型コロナワクチンと免疫のしくみ
https://dep.sit.ac.jp/lsgc/column11/
5）Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes, and MicroRNAs. Food and Chemical Toxicology 2022, 164, 113008
6）Adverse effects of COVID-19 mRNA vaccines : the spike hypothesis. Trends in Molecular Medicine 2022, 28, 542
7）The Ambivalence of Post COVID-19 Vaccination Responses in Humans. Biomolecules 2024, 14, 1320. https://doi.org/10.3390/biom14101320
8）Cytokine Storms and Anaphylaxis Following COVID-19 mRNA-LNP Vaccination: Mechanisms and Therapeutic Approaches. Diseases 2024, 12, 231. https://doi.org/10.3390/diseases12100231

＜2024年12月29日作成＞

後藤内科医院、リウマチ科、内科