生物学的製剤
生物学的製剤とは
生物学的製剤とは化学的に合成されたものではなく、培養細胞や大腸菌などの細菌を利用し作成された、ｻｲﾄｶｲﾝなど生体由来の物質や細胞表面の物質などに反応する高分子化合物です。高分子化合物であるため、細胞内に入ることはなく、血液中、細胞外、細胞表面で作用します。具体的な生物学的製剤としては、ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体製剤やﾚｾﾌﾟﾀｰなどとの融合蛋白が関節ﾘｳﾏﾁ、乾癬、強直性脊椎炎、ﾍﾞｰﾁｪｯﾄ病などの治療に使用されています。 下表に日本における各種生物学的製剤の適応疾患について示します。
関節ﾘｳﾏﾁで使用される生物学的製剤
2023年5月現在、日本で関節ﾘｳﾏﾁに使用される生物学的製剤は9剤（ﾊﾞｲｵｼﾐﾗｰを加えると12剤）あります。腫瘍壊死因子（TNF：Tumor necrosis factor）というｻｲﾄｶｲﾝと結合してその作用を阻害するものが6剤（ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ、ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄ、ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ、ｵｿﾞﾗﾘｽﾞﾏﾌﾞ）あります。また、IL-6のﾚｾﾌﾟﾀｰに対する抗体製剤であるﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ｻﾘﾙﾏﾌﾞやT細胞の機能を阻害するｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄがあります。
（注）年間薬剤費は平均的な体重の関節ﾘｳﾏﾁ患者さんの総額（保険の負担割合が3割の方は総額の3割を支払います）です。各薬剤は1年目の薬剤費を算出しています。2年目以降は異なることがあります。ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞやｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞは投与量の増量が可能なため、増量時には、薬剤費が変わります。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞやｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄは点滴製剤の薬剤費です。投与期間の短縮・延長でも薬剤費は変わります。また、ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞやｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄは体重により投与量が異なります。ｷﾒﾗ型抗体はﾋﾄ由来成分が67-75%、ﾋﾄ化抗体ではﾋﾄ由来成分が90%程度、ﾋﾄ型抗体ではﾋﾄ由来成分が100%です。
各種生物学的製剤の投与ｽｹｼﾞｭｰﾙ（週）
効果不十分の場合、ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞは投与間隔の短縮も可能です。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞの場合は毎週投与も可能です。
ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ（Infliximab、商品名：ﾚﾐｹｰﾄﾞ）
ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞは、遺伝子組換えによって作成されたｷﾒﾗ型ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体で、1999年米国で、2003年には日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。このｷﾒﾗ型ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体は全体の25％を占めるTNFαと結合する部位がﾏｳｽ由来の蛋白質（25％）で、その他の部分（75%）がﾋﾄ由来の蛋白である合成抗体です。したがって、ﾏｳｽ蛋白部分に対しては、異物と認識され、ｱﾚﾙｷﾞｰ反応をおこすことがあります。また、ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞを何回も投与しているとｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞに対する抗体ができて、効果が減弱することがあります。そこで、関節ﾘｳﾏﾁ患者（他の適応疾患ではMTX併用不要）においては、ｱﾚﾙｷﾞｰ反応やｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞに対する抗体の産生を抑えるためにMTXとの併用が必要となります。投与方法は、3mg/kgのｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞを点滴静注（最初は、2時間以上、6週以降問題なければ点滴時間の短縮可能）します。2回目は2週後、3回目は6週後、4回目以降は8週間隔で投与します。3mg/kg、8週間隔で効果不十分の場合は、投与量を10mg/kgまで増量可能で、投与間隔を4週間隔に短縮することもできます。詳しい情報はこちらから。ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞBS（Infliximab BS）
ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ BSはｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞのﾊﾞｲｵｼﾐﾗｰで、2014年日本にて関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。数社から製造販売されています。ﾊﾞｲｵｼﾐﾗｰ（ｼﾐﾗｰとは類似品ということです）とは、先行ﾊﾞｲｵ医薬品の特許期間が満了した後、先行ﾊﾞｲｵ医薬品とは異なる製造業者が開発した後続品で、先行ﾊﾞｲｵ医薬品と同等／同質の品質・安全性・有効性を有します。ﾊﾞｲｵ医薬品は分子量が大きく、構造が不均一で複雑なため（高次構造、生物学的特性、凝集体の割合、糖鎖ﾌﾟﾛﾌｧｲﾙ、C末端ﾘｼﾝ欠損変異体（ﾘｼﾝﾌﾟﾛｾｼﾝｸﾞ）の割合等）、有効成分の同一性を実証することが困難です。そこで、低分子医薬品のｼﾞｪﾈﾘｯｸ（有効成分の同一です）とは異なり、同等性／同質性という概念が導入されました。そのため、ｼﾞｪﾈﾘｯｸ申請時よりも多くの様々な試験で同等性／同質性を検証する必要があります。2023年5月現在5社（「ﾌｧｲｻﾞｰ」 「CTH」 「あゆみ」 「日医工」 「NK」）から製造販売されています。詳しい情報はこちらから。または、こちらから。ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄ（Etanercept、商品名：ｴﾝﾌﾞﾚﾙ）
ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄは、TNFα受容体とIgG1-Fc部分（ﾋﾄの免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝという蛋白の一部）を遺伝子組換えによって合成されたもので、1998年米国で、2005年には日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。すべてﾋﾄ蛋白でできていますので、MTXとの併用は必ずしも必要ではありません。ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄはTNFαのみならずTNFβの作用も抑制します。投与方法は25mg 週2回、または50mg 週1回のｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄを皮下注射します。当院では25mgを週1回投与している患者さんもいます。最初は医院で注射をしますが、自己注射への移行も可能です。ｴﾝﾌﾞﾚﾙにはﾊﾞｲｱﾙ製剤、ｼﾘﾝｼﾞ製剤、ﾍﾟﾝ製剤、ｸｲｯｸﾜｲｽﾞ製剤があります。詳しい情報はこちらから。2016年5月22日 ｴﾝﾌﾞﾚﾙ全国講演会2016より
現在のRA治療戦略 竹内 勤先生 慶應義塾大学ﾘｳﾏﾁ科
生物学的製剤+MTXで寛解にいたった場合、患者に生物学的製剤とMTXどちらを減量したいですかと相談したところ、7：3でMTX減量を希望する患者さんが多いということでした。実際2011年と2014年の慶應義塾大学ﾘｳﾏﾁ科での薬剤処方を比較すると、従来型のDMARDSやMTXの処方は減っているが、生物学的製剤の処方は増えているということでした。
ｴﾝﾌﾞﾚﾙの利点としては、ﾄﾗﾌ値の維持が容易であること、安全面での利点（薬剤を中止すればすぐに血中濃度が下がること）を挙げていました。
薬剤特性を考慮した生物学的製剤の選択 田中 栄先生 東京大学整形外科
Ninja（わが国の多施設共同で行われてる関節ﾘｳﾏﾁﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ）の統計結果より、ｴﾝﾌﾞﾚﾙがどのような患者で使用されているかがわかりました。1）関節ﾘｳﾏﾁのStageが進んでいる患者
2）mHAQ高値例
3）比較的重症例
また、ｴﾝﾌﾞﾚﾙは投与量を減らして使用されていることも判明しました。
| 50mg/週 | 57.2% |
|---|---|
| 25mg/週 | 30.6% |
| ＜25mg/週 | 12.2% |
寛解の先にあるもの-Beyond remission- 山中 寿先生 東京女子医大膠原病ﾘｳﾏﾁ痛風ｾﾝﾀｰ
ENCOURAGE STUDY：発症2年以内の早期関節ﾘｳﾏﾁ患者に50mg/週のｴﾝﾌﾞﾚﾙを導入し、寛解を達成した後→ｴﾝﾌﾞﾚﾙ継続群の1年後の寛解維持率 90%
→ｴﾝﾌﾞﾚﾙ中止群の1年後の寛解維持率 58.8%
という結果でした。
DOSERA TEST：50mg/週のｴﾝﾌﾞﾚﾙを導入し、低疾患活動性を達成した後、ｴﾝﾌﾞﾚﾙを25mg/週に減量したり、中止して、再燃しても、再度50mg/週のｴﾝﾌﾞﾚﾙを投与すると、再度、低疾患活動性を達成することができました。
以上より、ｴﾝﾌﾞﾚﾙの関しては、寛解導入後に、減量・中止し、再燃が起こっても、再投与にて寛解を再達成できる薬剤であることが判明しました。
2017年7月2日 ｴﾝﾌﾞﾚﾙ全国講演会2017より
RA治療におけるｴﾝﾌﾞﾚﾙの歩みとﾍﾞﾈﾌｨｯﾄ 竹内 勤先生 慶応義塾大学医学部ﾘｳﾏﾁ内科
ｴﾝﾌﾞﾚﾙに関しては下記の2試験に関して、再確認させていただきました。
315-JA試験：Mod Rheumatol (2013) 23:623-633
ｴﾝﾌﾞﾚﾙ単剤投与（10mg/週でも25mg/週でも）はﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ投与に比べ、優れた関節破壊抑制効果が認められました。
JESMR試験：Mod Rheumatol (2010) 20:531-538
ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ効果不十分症例に対し、ｴﾝﾌﾞﾚﾙ追加投与群がｴﾝﾌﾞﾚﾙ切り替え群に比べ、臨床効果が優れていました。
ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄBS（Etanercept BS）
ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄBSはｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄのﾊﾞｲｵｼﾐﾗｰで、2018年日本にて関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。2023年5月現在3社（「MA」 「TY」 「日医工」）から製造販売されています。詳しい情報はこちらから。ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ（Adalimumab、商品名：ﾋｭﾐﾗ）
ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞはﾌｧｰｼﾞﾃﾞｨｽﾌﾟﾚｲ法（遺伝子組換え技術の一つ）にて作成されたTNFαに対するﾋﾄ型ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体で，2002年米国、2008年日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。ﾏｳｽ由来の配列を含んでいないため、理論的には、MTXの併用は不要ですが、欧米に比べ、特に日本で抗薬剤抗体（抗ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ抗体）が生じやすく、効果の減弱やｱﾚﾙｷﾞｰ反応を起こす危険性があるため、MTXとの併用が推奨されます。投与方法は2週に1回、40mgのｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞを皮下注射します。自己注射も可能です。この製剤は酸性のため、自己注射で腹部に投与する場合はあまり問題になりませんが、医院で上腕に皮下注射する場合は、注射時の疼痛が問題となることを経験しています。詳しい情報はこちらから。2017年10月21日HUMIRA National Symposium 2017より
抗TNF抗体製剤の実力 -TNF産生細胞に対する効果を踏まえて- 九州大学病院別府病院院長 堀内 孝彦先生
TNFには血液中などに存在する可溶性TNFとﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞやﾘﾝﾊﾟ球などの炎症細胞の細胞膜上に表出される膜型TNFが存在する。TNF阻害剤は可溶性TNFを中和する作用と膜型TNFに結合し、TNF産生炎症細胞を破壊することにより薬理作用を発揮する。TNF阻害剤によるTNF産生炎症細胞を破壊する作用機序としては以下3つが関与している。
1）抗体依存性細胞障害（ADCC)
2）補体依存性細胞障害（CDC)
上記の2つの作用機序はｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ、ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞでは強いが、ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄやｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞでは非常に弱いことがわかっている。
3）直接効果によるｱﾎﾟﾄｰｼｽ
強さの程度：ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ＝ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ＞ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ＞ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ＞ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄ
自己免疫応答を抑制するﾘﾝﾊﾟ球として、制御性Tﾘﾝﾊﾟ球(regulatory T lymphocytes：Treg)が知られている。関節ﾘｳﾏﾁではTregの機能が低下しているが、ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞやｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞなどの抗TNF抗体製剤は低下したTregの機能を回復させることが知られている。一方、ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄではTreg活性化作用の報告はない。
今、ﾘｳﾏﾁ医が行うべき治療 -関節破壊抑制とTreatment Holidayの実際- 産業医科大学医学部第1内科学講座 田中 良哉先生
早期関節ﾘｳﾏﾁ患者を対象にした研究：ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞの休薬群では、ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ継続群に比べ、疾患活動性はやや上昇したが、感染症などの有害事象は減少した。
RMD Open 2016;2: e000189.
罹病期間が長い関節ﾘｳﾏﾁ患者を対象とした研究：DAS28<1.98の深い寛解（deep remission）にまで持っていくと、ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ休薬後の再燃例が少ない。
Ann Rheum Dis 2015;74:389-395.
Bio-freeへの指針（田中先生、Dr. Smolen、Dr. Emeryらの見解）
1）ｽﾃﾛｲﾄﾞ不使用
2）標準的な寛解を達成すること
3）6ヶ月以上寛解を維持すること
4）6ヶ月以上DMARDSを継続すること
5）Deep Remissionの達成
6）抗CCP抗体陰性
7）関節ｴｺｰで滑膜炎の所見なし
Conclusions : Sustained clinical response is more likely in patients who achieved deep remission prior to ETN withdrawal.
Ann Rheum Dis 2016;75:188-189.
RA最新治療戦略 -Evidenceの背景を読み解く-
慶応義塾大学医学部ﾘｳﾏﾁ・膠原病内科 竹内 勤先生
日本人は欧米人に比べ、細胞内ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ（MTX)濃度が60%高い。やせ型の人はMTXによる肝障害が置きやすい。
RMD Open. 2017 ;3(1):e000363.
ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞとMTXの併用に関する研究：ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞとMTXの併用時に、MTX 7.5mg投与群はMTX 20mg投与群と比べ、非劣性を示せなかった。
MTX投与量が少ないと、抗ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ抗体ができやすい。
| 抗ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ抗体出現率 | |
| ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ+MTX 2.5mg | 21% |
| ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ+MTX 5mg | 13% |
| ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ+MTX 10mg | 6% |
| ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ+MTX 20mg | 6% |
ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞBS（Adalimumab BS）
ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞBSはｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞのﾊﾞｲｵｼﾐﾗｰで、2021年日本にて関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。2023年5月現在3社（「MA」 「第一三共」 「FKB」）から製造販売されています。詳しい情報はこちらから。または、こちらから。もうひとつ。ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ（Golimumab、商品名：ｼﾝﾎﾟﾆｰ）
ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞはﾄﾗﾝｽｼﾞｪﾆｯｸ法（遺伝子組換え技術の一つ）にて作成されたTNFαに対する第2世代の完全ﾋﾄ型ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体で、2009年米国、2011年日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞとの違いは、製造方法が異なるため、ﾋﾄの抗体と同じ構造になるよう作られていて、抗薬剤抗体（抗ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ抗体）が生じにくい点（投与継続率が高い：投与開始1年後に85%の患者さんがｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞを継続していた）と、中性で刺激が少ないため、注射時の痛みが強くない点です。投与方法はMTX併用時は4週に1回ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ50mgを、MTXが非併用時、あるいは併用していても50mgで効果が不十分なときにはｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ100mgを、4週に1回皮下注射します。自己注射も可能です。詳しい情報はこちらから。2017年6月3日 Biologics Expert Seminar in RAより
「生物学的製剤の用量調節と免疫原性」（金子 祐子先生 慶應義塾大学医学部 ﾘｳﾏﾁ・膠原病内科）
「抗製剤抗体には中和抗体と非中和抗体があり、中和抗体はFab部分に対する抗体なので、薬効は当然落ちるが、Fc部分に対する抗体である非中和抗体でも、製剤-抗製剤抗体で免疫複合体が形成され、脾臓でｸﾘｱされ得るため、薬効が低下することがある。」と述べられていました。ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞはｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞに比べ、抗薬剤抗体ができにくいことが判明しています。
| 抗薬剤抗体発現率 | ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ併用 | ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ非併用 |
|---|---|---|
| ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ | 19.3% | 44.0% |
| ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ | 0% | 3.3-4.0% |
「Biologics増量投与のBest Useを探る」（神戸 克明先生 東京女子医科大学東医療ｾﾝﾀｰ 整形外科・ﾘｳﾏﾁ科）
以下の5つのｺﾒﾝﾄが参考になりました。1）ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞはMMP-3 200以下の症例に有効だった。
2）ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞのpartial responderに対し、ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞに変更すると良く効く例があった。
3）ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞは肩や足関節の病変に有効だった。
4）高齢者にはｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ 100mgのmonotherapyが有効かつ安全だった。
5）認知機能低下の高齢者には4週に1回医療機関で皮下注できるｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞが適しているのではないか。
「Biologicsの課題解決に向けた治療戦略」（土橋 浩章先生 香川大学医学部 血液・免疫・呼吸器内科）
自験例より、「生物学的製剤の一次無効を制御するためには、増量可能な生物学的製剤の場合、高用量より使用すべきである。ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞの場合、50mgから100mgへ途中で増量するより、最初から100mgを使用したほうが有効だった。」と報告されていました。「ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞの場合、関節ﾘｳﾏﾁの疾患活動性が制御できていないと、途中から抗製剤抗体ができてくる可能性がある。」とのことでした。
ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙ（Certolizumab pegol、商品名：ｼﾑｼﾞｱ）
ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙはﾋﾄ化抗TNFﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体のFab’断片（抗体の一部でTNF結合部位を含む）を化学物質であるﾎﾟﾘｴﾁﾚﾝ・ｸﾞﾘｺｰﾙ（PEG）に融合させた（PEG化）製剤で、2009年米国で、2013年日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し適応となった5番目のTNF阻害薬です。PEG化によって、生体内での安定性が高まり、抗原性が低下（抗ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙ抗体ができにくい）したりすることにより、より長い時間薬物が血中にとどまり、ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙの効果が持続すると考えられています。投与方法は0,2,4週目はｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙ 400mg、6週目以降は2週に1回200mgずつ皮下注射します。症状が安定すれば、4週に1回400mg投与も可能です。自己注射可能です。本剤単独でも，またMTXとの併用でも使用されます。詳しい情報はこちらから。ｵｿﾞﾗﾘｽﾞﾏﾌﾞ（Ozoralizumab、商品名：ﾅﾉｿﾞﾗ）
ｵｿﾞﾗﾘｽﾞﾏﾌﾞはAblynx社が開発した次世代の抗TNFα抗体で、TNFαをﾀｰｹﾞｯﾄとする2つのNanobodyとﾋﾄ血清ｱﾙﾌﾞﾐﾝに結合するNanobodyを連結させることにより、in vivoにおいて血中半減期を延長させ、炎症部位への集積を向上しています。分子量は38kDaでｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ（150kDa）の1/4です。2022年日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し適応となった6番目のTNF阻害薬です。投与方法は4週に1回ｵｿﾞﾗﾘｽﾞﾏﾌﾞ 30mgずつ皮下注射します。2023年5月現在、自己注射は不可です。本剤単独でも，またMTXとの併用でも使用されます。詳しい情報はこちらから。
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ（Tocilizumab、商品名：ｱｸﾃﾑﾗ）
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞは日本（大阪大学）で開発されたﾋﾄ化抗ﾋﾄIL-6（ｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ-6）ﾚｾﾌﾟﾀｰﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体で、2008年に日本で関節ﾘｳﾏﾁの適応追加が承認されました。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞは、炎症誘発性ｻｲﾄｶｲﾝであるIL-6の活性を抑制することで関節の炎症のみならず、全身症状（疲労、貧血、低ｱﾙﾌﾞﾐﾝ血症、CRP高値など）を改善します。そのため、感染症などが発生した場合、CRP上昇が見られないことがあるため、感染症の発見が遅れないように注意する必要があります。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞには点滴製剤と皮下注製剤（自己注射可能）があります。点滴の場合（1回の点滴時間は1時間程度）、4週間隔で8mg/kgのﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞを投与します。皮下注の場合、ｼﾘﾝｼﾞとｵｰﾄｲﾝｼﾞｪｸﾀｰと2種類の製剤があり、ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ 162mgを2週に1回投与します。効果不十分の場合、皮下注を毎週行うことも可能です。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞの場合、単独投与でもMTX併用でも有効性が示されています。詳しい情報はこちらから。2017年11月11日 第6回RAとIL-6研究会より
SURPRISE studyを中心にﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞによる関節ﾘｳﾏﾁ治療を考える 慶応義塾大学医学部 ﾘｳﾏﾁ・膠原病内科 竹内 勤先生
MTX効果不十分の関節ﾘｳﾏﾁ患者において、ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ（TCZ）追加投与またはTCZ単独への切り替え投与を比較検討した試験。MTX効果不十分なRA患者233例を、TCZ追加群（118例）、または、TCZ単独群（115例）に割り付けた。
Ann Rheum Dis. 2016;75:1917-1923
DAS28-ESR寛解率は24週時点では両群間に差があったが、それ以降は徐々に差がなくなり、52週後にはTCZ追加群72.2％、TCZ単独群70.3％となった。
関節破壊進行に関しては、関節破壊が著しく進行した患者（clinically relevant radiographic progression rates：ΔmTSS≧3）の割合は、TCZ追加群7.4％、TCZ単独群15.3％と、TCZ追加群の方が低かった。
重篤な副作用の発現率はTCZ追加群13.9％、TCZ単独群8.1％と、TCZ単独群の方が低かった。
2年目にTCZ追加群、TCZ単独群ともにTCZを中止し、それぞれ、MTX投与のみ、Drug Freeで1年間経過観察したところ、Low disease activityをKeepできたのはTCZ追加群→MTX投与群で60%、TCZ単独群→Drug Free群で30%であった。
免疫ﾌｪﾉﾀｲﾌﾟから見るﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ治療の可能性 産業医科大学医学部 第1内科学講座 田中 良哉先生
最初の抗TNF阻害剤が効果不十分であった場合、2番目の生物学的製剤は別の抗TNF阻害剤がよいか？抗TNF阻害剤以外の生物学的製剤がよいか？
JAMA. 2016;316:1172-1180
2番目の抗TNF阻害剤より、抗TNF阻害剤以外の生物学的製剤の方が有効であった。
産業医大のﾃﾞｰﾀからみると、2番目の生物学的製剤の有効性は下記のような結果であった。
TNF→TCZ＞TNF→TNF＞TNF→ABT（ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ）
免疫ﾌｪﾉﾀｲﾌﾟを調べることにより、どの薬が有効かを予測することが可能かもしれない。
MTX関連ﾘﾝﾊﾟ増殖性疾患(methotrexate-associated lymphoproliferative disorder ;MTX-LPD)について
産業医大では48例のMTX-LPDを経験し、24例はMTX中止で自然退縮し、24例で持続したため、治療が必要になった。田中先生の私見として、MTX-LPDではIL-6受容体の発現が認められるため、MTX-LPD退縮後の関節ﾘｳﾏﾁに対し、生物学的製剤としてはABTよりTCZの方が良いかもしれないと述べられていた。
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ皮下注～投与期間短縮ｵﾌﾞｼｮﾝをいかに使いこなすか～ NTT西日本大阪病院 ｱﾚﾙｷﾞｰ・ﾘｳﾏﾁ・膠原病内科 緒方 篤先生
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞの有効性を体重別で比べた場合
体重60kg以上 皮下注＜点滴
体重60kg未満 皮下注＞点滴
体重60kg以上では2週に1回の皮下注では効果不十分となる可能性あり→そこで週1回投与！
2週に1回ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞを皮下注していても効果不十分の患者を2群（週1回投与群、または、2週に1回投与群）に分けて比較検討した。
12週後のDAS28ESR改善率は週1回投与群が、2週に1回投与群に比べ有意に高かった。
有害事象は両群で有意差はなかった。
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ2週に1回投与が効果不十分と判断するﾎﾟｲﾝﾄ
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ投与後8週経過していてもCRP陰性化していない場合は、24週経過していてもCRPが陰性化しない可能性が高い。
ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ投与（2週に1回）8週目でCRP陰性化しない場合→週1回投与
ただし、CRP上昇が持続する場合は感染症がくすぶっている可能性があるので、要注意。
ｻﾘﾙﾏﾌﾞ（Sarilumab、商品名：ｹﾌﾞｻﾞﾗ）
ｻﾘﾙﾏﾌﾞは完全ﾋﾄ型抗IL-6ﾚｾﾌﾟﾀｰﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体で、2017年日本で関節ﾘｳﾏﾁに対し適応となりました。投与法としては、150mg、または200mgを2週に1回皮下注します。本剤単独でも，また疾患修飾性抗ﾘｳﾏﾁ薬（DMARDs）との併用も可能です。詳しい情報はこちらから。ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ（Abatacept、商品名：ｵﾚﾝｼｱ）
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄはﾋﾄ細胞障害性Tﾘﾝﾊﾟ球抗原-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen-4：CTLA-4）の細胞外部分とﾋﾄIgG1-Fc部分（ﾋﾄの免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝという蛋白の一部）で構成された遺伝子組換え融合ﾀﾝﾊﾟｸ質です。2005年米国、2010年日本にて関節ﾘｳﾏﾁに対し承認されました。免疫応答において、抗原を認識し処理を行うﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞなどの抗原提示細胞は、続いてTﾘﾝﾊﾟ球に刺激ｼｸﾞﾅﾙを送ります。この刺激ｼｸﾞﾅﾙがうまく伝達されるためには、抗原分子が抗原提示細胞からTﾘﾝﾊﾟ球に提示されるのと同時に、抗原提示細胞表面のCD80/86とTﾘﾝﾊﾟ球上のCD28が結合する必要があります。CTLA-4はこのCD80/86とCD28の相互作用を阻害することにより、Tﾘﾝﾊﾟ球の活性化を抑制し、効果を発揮します。ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄはMTX併用でも非併用でも投与可能です。投与方法：点滴製剤の場合、初回投与後、2週、4週に投与し、以後4週間の間隔で投与します。体重60kg未満の方は、500mg、60kg以上100kg以下の方は、750mg、100kgを超える方は、1g点滴します。皮下注製剤の場合、125mgｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄを毎週皮下注射します。自己注射も可能です。詳しい情報はこちらから。2017年10月29日ORENCIA SUMMIT in 2017より
関節ﾘｳﾏﾁにおけるT細胞の役割とｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄの可能性 東京大学大学院医学系研究科 内科学専攻 ｱﾚﾙｷﾞｰ・ﾘｳﾏﾁ学 藤尾 圭志先生
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄは、ﾍﾙﾊﾟｰT細胞の割合は抑制しなかったが、ﾍﾙﾊﾟｰT細胞の活性化を抑制することがわかった。
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄが関節ﾘｳﾏﾁにおける過剰な免疫反応を抑制する一方で、過度に免疫系を抑制しない可能性を示唆している。
このことが、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄにおいて、感染症のﾘｽｸが相対的に低いのと関連があるかもしれない。
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄの実ｶ ～臨床試験ﾃﾞｰﾀを中心に～ 慶応義塾大学医学部ﾘｳﾏﾁ・膠原病内科 竹内 勤先生
ATTEST試験
MTX不応性の関節ﾘｳﾏﾁ患者に対し、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄとｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞの効果、安全性を比較検討した試験。効果に関しては有意差なし。
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄはｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞに比べ、安全性の面で優れている。
生物学的製剤の免疫原性
抗薬剤抗体（ADAb）は各種薬剤、広範囲の疾患で認められる。抗薬剤抗体の頻度の高いのは、infliximab (0-83%)、adalimumab (0-54%)、infliximab biosimilar CT-P13 (21-52%)で、逆に頻度の低いのは、secukinumab (0-1%)、ustekinumab (1-11%)、etanercept (0-13%)、golimumab (0-19%)であった。
高齢の関節ﾘｳﾏﾁ患者における生物学的製剤の安全性について
WHOの分類で患者を65歳未満のyoung、65-75未満のelderly、75歳以上のolder elderlyの3群に分類した。75歳以上の高齢者ではｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ使用頻度が49.0%とﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ、抗TNF製剤の使用頻度に比べ高かった。
T細胞共刺激阻害剤であるﾍﾞﾗﾀｾﾌﾟﾄはAffinityを高めたことにより、有効性は高まったが、安全性の面で問題がある。ﾍﾞﾗﾀｾﾌﾟﾄが重篤な脳の感染症である進行性多巣性白質脳症の発症ﾘｽｸを高める可能性があると報告されている。現時点で、「ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄはT細胞共刺激阻害剤として、最高のもの」ではないかと、竹内先生はｺﾒﾝﾄされていた。
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄの実ｶ ～ﾘｱﾙﾜｰﾙﾄﾞﾃﾞｰﾀを中心に～ 名古屋大学大学院医学系研究科 整形外科学 石黒 直樹先生
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ投与患者においては、26週時点で、moderate disease activity (MDA)やhigh disease activity (HDA)であっても、52週まで経過観察すると、有効性が認められることがある。それを予測するにはどうすればよいか？
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ投与12週後のDAS28-CRP＜3.3が、52週目にlow disease activityとなる予測因子となる。
ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ+ﾀｸﾛﾘﾑｽはｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ+MTXより有効。ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ単独で効果不十分の場合は、MTXよりﾀｸﾛﾘﾑｽを併用したほうが良い可能性がある。
MTX使用不能例に対する生物学的製剤投与に関する石黒先生のｺﾒﾝﾄ：若年者なら、ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ、高齢者なら、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄを勧める。
生物学的製剤をどのように選ぶか
2014年の日本ﾘｳﾏﾁ学会にてBio 7製剤はいずれも「強い」推奨と評価されました。効果と安全性に関するｸﾘﾆｶﾙｸｴｽﾁｮﾝを設定し、ｺｸﾗﾝやPub Med、医学中央雑誌などの系統的ﾚﾋﾞｭｰを実施されました。ｴﾋﾞﾃﾞﾝｽに基づいて推奨文と推奨の強さ（強・弱）を策定の上、ﾘｳﾏﾁ専門医、統計学者、医薬経済学者、患者団体の代表が同意度を算出し（5点満点）、4点以上を採用としました。個々の患者のﾘｽｸとﾍﾞﾈﾌｨｯﾄを勘案すべきとしたものの、Bio 7製剤の推奨の強さはいずれも「強い」とされました。すなわち、Bio7製剤はどれを選んでもほぼ同じで優劣をつけ難いということになります。
Josef SmolenもNat. Rev. Rheumatol. 11(2015);276-289も下図のごとく抗TNF製剤、抗IL-6R抗体、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、抗B cell抗体いずれも、MTX naive＞MTX experienced＞Anti-TNF expeiencedの順で効果が減弱していくことより、生物学的製剤はTargetが異なっていても、同じ経路をﾌﾞﾛｯｸしているのかもしれないと述べています。
どのように生物学的製剤を選ぶかに関しては、統一見解はなく、下記のような提案がされています。
ABT：ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、ADA：ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、CZB：ｾﾙﾄﾘｽﾞﾏﾌﾞ・ﾍﾟｺﾞﾙ、ETN：ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄ、GOL：ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、IFXT：ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ、TCZ：ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞ
この図は肥満（BMIが高い）の関節ﾘｳﾏﾁ患者では、体重あたり同じ量のｲﾝﾌﾘｷﾏﾌﾞ、ｱﾀﾞﾘﾑﾏﾌﾞ、ｴﾀﾈﾙｾﾌﾟﾄを投与しても、効果が減弱することを表しています。
生物学的製剤の副作用について
各種生物学的製剤で共通して注意すべき副作用は感染症です。細菌性肺炎、結核、ﾆｭｰﾓｼｽﾁｽ肺炎、帯状疱疹、B型肝炎の再活性化などが問題となります。そのため、生物学的製剤投与前に、下記の検査を施行する必要があります。
生物学的製剤のなかでは、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄでは日本ならびに米国の調査で見たところ、重篤な感染症が少ない傾向が見られました。
そのほかの生物学的製剤全般で注意すべき副作用としては投与時反応です。特にｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞでは製剤中にﾏｳｽの蛋白を含みますので、ｱﾅﾌｨﾗｷｼｰなどの強いｱﾚﾙｷﾞｰ反応が起こることがあります。心不全、間質性肺炎、悪性腫瘍がみられることがあります。また、抗TNF製剤で注意すべき副作用としては、自己抗体の出現、脱髄疾患、乾癬などがあります。ﾄｼﾘｽﾞﾏﾌﾞでは、血清ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ値の上昇、腸管穿孔、好中球数減少などが認められることがあります。
結核と関節ﾘｳﾏﾁ
対象：国立病院を中心とした全国規模ﾘｳﾏﾁ性疾患ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ（NinJa）に登録された関節ﾘｳﾏﾁ患者67,104人。方法：結核の標準化罹病率（standardized incident ratio；SIR=実測罹患数／期待罹患数）を算出。
結果：10年間の追跡期間中、51人に結核が発症し、SIRは3.48でした。結核を発症した51人（男性15人、女性36人）の平均年齢は65.0歳、RA平均罹病期間は11.3年で、肺外結核が21.6％に認められました。生物学的製剤投与の有無別に、10年間のSIRを見ると、生物学的製剤投与患者は2.64、非投与患者は3.69と、生物学的製剤を投与している患者の方が、結核のSIRが低いという結果でした。
考察：関節ﾘｳﾏﾁ患者のSIRは、2007-08年度をﾋﾟｰｸに低下傾向を示し、生物学的製剤投与による増加は認められませんでした。この理由として、生物学的製剤の導入にあたり、ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝに従って結核のｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞや化学予防などが適切に施行されていることが考えられました。
非結核性抗酸菌症について
関節ﾘｳﾏﾁ患者が非結核性抗酸菌症を合併しているか否かをﾁｪｯｸするために、抗MAC抗体（IgA）は有用と報告があります。ﾆｭｰﾓｼｽﾁｽ肺炎と関節ﾘｳﾏﾁ
ﾆｭｰﾓｼｽﾁｽ肺炎（PCP）は、酵母様真菌Pneumocystis jiroveciiによって引き起こされる日和見感染症で、生物学的製剤を含む関節ﾘｳﾏﾁ治療中に、最も注意すべき有害事象とされています。PCP発症群では非発症群に比べて、有意に年齢が高く（65.2歳 対 55.2歳、p＜0.001）、女性の割合が低く（68.0％ 対 84.2％、p＝0.007）、呼吸器疾患の合併率が高く（48.0％ 対 14.3％、p＜0.001）、糖尿病の合併率が高い（24.0％ 対 6.8％、p＜0.001）ことが明らかとなりました。また、経口ｽﾃﾛｲﾄﾞ薬の併用率（86.0％ 対 66.0％、p＝0.005）が高く、1日当たりのｽﾃﾛｲﾄﾞも多く投与されていました（ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ換算 9.5mg 対 6.0mg、p＝0.005）。65歳以上の高齢者、呼吸器疾患の合併、糖尿病の合併、1日当たりのﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ投与量が5mg以上の4つ危険因子のうち、2つ以上を有する関節ﾘｳﾏﾁ患者にはST合剤によるPCP予防を考慮すべきです。
免疫抑制療法下におけるB型肝炎ｳｲﾙｽ再活性化
HBV （B型肝炎ｳｲﾙｽ）ｷｬﾘｱに免疫抑制・化学療法を施行すると、血清HBV-DNA 量が増加し、治療中または終了後に免疫学的均衡が破綻し、致死的な重症肝炎を発症する場合があります。一方，臨床的には治癒状態と考えられていたHBV 既往感染例においても、強力な免疫抑制・化学療法に伴ってHBV-DNA が血清に検出されるようになり、ｷｬﾘｱ発症例と同様に血清HBV-DNA 量が増加すると肝炎を発症する場合があることが注目を集めています。このような、HBV ｷｬﾘｱまたはHBV 既往感染例での免疫抑制・化学療法に伴う血清HBV-DNA 量の増加を「HBV 再活性化」と呼びます。HBV 既往感染例のHBV 再活性化に起因する肝炎を「de novo のB 型肝炎」と称します。de novo のB 型肝炎は劇症化する頻度が高率で、一旦劇症化すると極めて生命予後が不良で、死に至ることもあります。
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