関節ﾘｳﾏﾁとｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸｽについて説明します。

関節ﾘｳﾏﾁとｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸｽ

Epigenetic Regulation in RA

　ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｸｽ（EPIGENETICS）とは、DNA配列の変化を伴わない染色体構造の変化を特徴とし、遺伝子発現の調節を起こす事を言います。ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｸｽにより、ある遺伝子はONとなり、別の遺伝子はOFFとなります。Histone Modification（ﾋｽﾄﾝ修飾）、DNA Methylation（DNAﾒﾁﾙ化）、Micro RNAは、ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸな変化の例です。ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸな変化が関節ﾘｳﾏﾁの発症と関連があるという報告が多々あります。幸いなことに、これらのｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸな修飾は元に戻すことができます。ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｸｽの研究は、関節ﾘｳﾏﾁの治療法の開発に新たな道を切り開きました。ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｯｸな修飾は関節ﾘｳﾏﾁの発症と進行において重要な役割を果たすことが示されており、これらの修飾を標的とする薬剤はこの疾患の動物ﾓﾃﾞﾙで有望な結果を示しています。

文献2］より

Histone Modification

　最近の研究では、ﾋｽﾄﾝ修飾が関節ﾘｳﾏﾁの発症と進行に関与している可能性があることが示されています。ﾋｽﾄﾝは細胞核内でDNAをﾊﾟｯｹｰｼﾞﾝｸﾞしてﾇｸﾚｵｿｰﾑを形成するのを助けるﾀﾝﾊﾟｸ質であり、さらに細胞の核内で染色体を形成する元になります。ﾋｽﾄﾝ修飾には、ﾕﾋﾞｷﾁﾝ化、ｱｾﾁﾙ化、ﾒﾁﾙ化、ﾘﾝ酸化、脱ｱﾐﾄﾞ化、ADPﾘﾎﾞｼﾙ化などが含まれます。ﾋｽﾄﾝ修飾により、DNAが転写因子にどれだけｱｸｾｽできるかが制御（遺伝子発現を増加させたり減少させたり）されます。現在、多くの研究がﾋｽﾄﾝ修飾を複数の疾患、特にがん研究の分野に適用しており、これらの疾患を治療するための新しいｱｲﾃﾞｱを提供しています。
　ﾋｽﾄﾝﾃﾞｱｾﾁﾗｰｾﾞ (histone deacetylases HDAC：ﾋｽﾄﾝを脱ｱｾﾁﾙ化する酵素) が関節ﾘｳﾏﾁの発症と進行に関与している可能性があると報告されています。ある研究では、関節ﾘｳﾏﾁ患者の滑膜組織ではHDACが増加しており、HDACを阻害すると炎症反応が軽減できることが示されています。HDAC阻害剤は、TNF-αやIL-6 などの炎症誘発性ｻｲﾄｶｲﾝの産生を減少させ、制御性T細胞の活性を増加させることが示されており、これは関節ﾘｳﾏﾁにおける免疫応答の抑制に役立ちます。HDAC6 阻害剤 CKD-506およびCKD-L および HDAC6 阻害剤 NKHDAC1 などのいくつかの HDAC阻害剤は、関節ﾘｳﾏﾁの治療法として現在前臨床研究が進行中です。

文献2］より

DNA Methylation

　DNAﾒﾁﾙ化は、DNA配列を変えることなく、DNA methyltransferase (DMNT)の作用により、ｹﾞﾉﾑ内のCpGｱｲﾗﾝﾄﾞにﾒﾁﾙ基が結合することです。CpGｱｲﾗﾝﾄﾞは、DNAﾒﾁﾙ化が発生する最も一般的な領域で、そのほとんどはﾌﾟﾛﾓｰﾀｰ領域に位置します。一般に、遺伝子ﾌﾟﾛﾓｰﾀｰ領域の過剰ﾒﾁﾙ化により転写因子の結合が妨げられ、転写抑制が引き起こされます。関節ﾘｳﾏﾁ患者の末梢血単核球では DNAﾒﾁﾙ化ﾚﾍﾞﾙが低いことが報告されています。DNAﾒﾁﾙ化の減少は、増殖性の高い組織でよく見られ、DNAの低ﾒﾁﾙ化により、細胞外ﾏﾄﾘｯｸｽﾀﾝﾊﾟｸ質、成長因子/受容体、ﾏﾄﾘｯｸｽ分解酵素、接着分子の発現が増加します。ある研究では、Peptidylarginine deiminase type 4 (PADI4) のDNAﾒﾁﾙ化ﾚﾍﾞﾙが、健常対照と比較して関節ﾘｳﾏﾁ患者では有意に低いことが判明しました。 PADI4はﾀﾝﾊﾟｸ質のｼﾄﾙﾘﾝ化に関与しており、関節ﾘｳﾏﾁの発症における遺伝的危険因子であると考えられています。
　一方、関節ﾘｳﾏﾁ患者から分離された末梢血単核球では、DNMT阻害剤は抗炎症性ｻｲﾄｶｲﾝIL-10の発現を増加させました。したがって、DNMT阻害剤が潜在的な関節ﾘｳﾏﾁ治療薬として提案されています。しかし、DNAﾒﾁﾙ化と関節ﾘｳﾏﾁの発生および発症との関係は複雑であり、さらなる研究が必要です。

文献2］より

Micro RNA (miRNA)

　Micro RNA（miRNA）は、非ｺｰﾃﾞｨﾝｸﾞRNAの修飾において重要な位置を占めています。miRNAとその標的messenger RNAが結合し複合体を形成すると、転写抑制またはmRNA の減衰が起こります。miRNAは多くの病気、特に癌の発生と進行に関与していると考えられています。関節ﾘｳﾏﾁ患者ではmiRNA発現にmiRNAの種類によって違いがみられます。たとえば、関節ﾘｳﾏﾁ患者の末梢血単球では、さまざまなmiRNA (miR-16、miR-103a、miR-132、miR-145、miR-146a、miR-155、miR-203) がupregulateされている一方で、miRNA (miR-21、miR-125b、miR548a)はdown-regulateされていることが報告されています。miR-203は関節ﾘｳﾏﾁの滑膜細胞でupregulateされ、MMP-1およびIL-6の生成を促進することによって関節ﾘｳﾏﾁを誘発します。
　miRNAを標的とすることも、関節ﾘｳﾏﾁの潜在的な治療戦略として浮上しています。たとえば、miR-155やmiR-146a を標的とする治療法です。関節ﾘｳﾏﾁ治療におけるmiRNAの役割を完全に解明し、この疾患に対するmiRNAﾍﾞｰｽの治療法を開発するには、さらなる研究が必要です。

文献1］より

　miRNA発現ﾚﾍﾞﾙの変化は、関節ﾘｳﾏﾁ治療に対する治療反応を予測するための潜在的なﾊﾞｲｵﾏｰｶｰとして提案されています。たとえば、miR-16、miR-132、miR-22、miR-155、miR-146a は、ﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ治療反応ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰとして記載されています。抗TNF-α療法後に、miRNA-23-3p、miRNA-16-5p、miRNA125b-5p、miRNA-146A-5P、miRNA-126-3p、miRNA-223-3p は、有意にupregulateされることが判明しました。興味深いことに、抗TNF-α療法有効例のみがこれらのmiRNAの増加を示し、CRP、ﾘｳﾏﾁ因子、TNF-α、IL-6、IL-17の減少と一致していました。

文献

1］New Targets and Strategies for Rheumatoid Arthritis: From Signal Transduction to Epigenetic Aspect. Biomolecules 2023, 13, 766. https://doi.org/10.3390/biom13050766
2］Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 2023 8:68. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01331-9

≪2024年6月10日作成≫

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