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mRNAﾜｸﾁﾝの安全性について

mRNAﾜｸﾁﾝの安全性に対して問題を提起する論文（mRNA: Vaccine or Gene Therapy? The Safety Regulatory Issues. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 10514. https://doi.org/10.3390/ijms241310514）についてまとめました。

略語
FDA：Food and Drug Administration、米国食品医薬品局、米国における医薬品の管理組織
EMA：European Medicines Agency、欧州医薬品庁、EUにおける医薬品の管理組織

COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝは、ﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸによって生じた緊急性に応じて迅速に開発され、承認されました。販売された時点では具体的な規制は存在していませんでした。ﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸの緊急事態（WHOは2023年5月初旬にCOVID-19ﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸの緊急段階の終了を宣言しました）が過ぎた今、mRNAﾜｸﾁﾝの安全性の問題を検討する時が来ました。

1）mRNAﾜｸﾁﾝは遺伝子治療製品として見なされていなかった。

COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝは、市販された最初のmRNAﾜｸﾁﾝです。新しいｸﾗｽのﾜｸﾁﾝであるmRNAﾜｸﾁﾝは、新しい技術に基づいているため、従来のﾜｸﾁﾝよりも多くの管理を受ける必要があります。mRNAﾜｸﾁﾝの作用機序からすれば、遺伝子治療製品に分類されるはずです。mRNAは、ﾜｸﾁﾝ接種者の細胞に抗原を生成させ、抗体の生成を誘導することを目的とした核酸です。この作用機序は、規制当局の遺伝子治療製品の定義と正確に一致しています。

図　文献2）より　

しかし、感染症に対するﾜｸﾁﾝとしてのmRNAは、米国およびEUの規制により遺伝子治療製品規制から除外されています（表）。この除外には科学的または倫理的な正当性が示されておらず、規制には矛盾が残っています。遺伝子治療製品に必要な管理の一部は、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝには求められませんでした。これは、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝの急速な開発を必要としたﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸ緊急事態のためと考えられます。実際、ﾓﾃﾞﾙﾅ社とﾋﾞｵﾝﾃｯｸ社（ﾌｧｲｻﾞｰﾜｸﾁﾝの製造元）が自社製品が遺伝子治療薬として規制されると予想していました。ﾓﾃﾞﾙﾅ社は、2020年の証券取引委員会への提出書類で、「現在、mRNAはFDAによって遺伝子治療薬とみなされている」と認めていました。さらに、ﾋﾞｵﾝﾃｯｸの創設者であるｳｸﾞﾙ・ｻﾋﾝ氏は、2014年の記事で「mRNA薬の分類は、生物学的製剤、遺伝子治療薬、または体細胞治療薬であると予想される」と述べていました。COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝは、世界の健康な人口の大多数を対象とした製品であり、希少疾患や癌を患う少数の稀な人々を対象とした遺伝子治療製品よりも厳しい規制の対象となるべきだと異議を唱える人もいるかもしれません。

表遺伝子治療とﾜｸﾁﾝ規制の歴史

年	規制機関	規則
1998	FDA	予防ﾜｸﾁﾝとして使用される遺伝物質を移送するために使用される組み換えDNA物質は、遺伝子治療のｶﾞｲﾀﾞﾝｽの対象外である。RNAﾍﾞｰｽの遺伝子治療はまだ想定されていなかったため、RNA については言及されていない。
2009	EMA	感染症に対するﾜｸﾁﾝは遺伝子治療製品の規制から除外される。倫理的または科学的な正当性は提供されていない。
2013	FDA	遺伝子治療製品の規制は感染症ﾜｸﾁﾝには適用されないこととなった。DNAﾌﾟﾗｽﾐﾄﾞに適用。
2015	EMA	感染症ﾜｸﾁﾝは遺伝子治療製品として分類されないことを確認した。倫理的または科学的な正当性は示されていない。

1-1）mRNAﾜｸﾁﾝの品質管理

COVID19 mRNAﾜｸﾁﾝは遺伝子治療製品と認定されていないため、製品品質に関しては、十分な検査は行われていませんでした。たとえば、製品の純度についていえば、EMAはﾋﾄ用製品に95%の純度を要求していますが、ﾌｧｲｻﾞｰの最終製品の純度は製造ﾌﾟﾛｾｽによって変化し、製品の純度は市販時点で95%を大きく下回っており、合格基準は50%であったとのことです。毒物であるｴﾝﾄﾞﾄｷｼﾝﾚﾍﾞﾙの数値で提供されませんでした。製品に含まれる不純物に関するﾃﾞｰﾀも提供されていません。COVID19 mRNAﾜｸﾁﾝに関連する不純物は安全性の問題を引き起こす可能性があります。mRNAの製造に使用されたﾃﾝﾌﾟﾚｰﾄからの汚染DNAの量を再評価する必要があります。mRNA生成のﾃﾝﾌﾟﾚｰﾄとして使用されるDNAﾌﾟﾗｽﾐﾄﾞには、抗生物質耐性遺伝子（ｶﾅﾏｲｼﾝ耐性遺伝子）が含まれています。mRNAﾜｸﾁﾝの中にこのDNAﾌﾟﾗｽﾐﾄﾞ（ｶﾅﾏｲｼﾝ耐性遺伝子）が混入している可能性があり、耐性遺伝子がﾋﾄの腸内細菌または体細胞に組み込まれると抗生物質耐性を引き起こす懸念があります。COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝが遺伝子治療製品の制御の対象であった場合、これらの検査は実施されていたでしょう。しかし、COVID19ﾜｸﾁﾝに求められる管理は、製品の純度と品質に関して完全に満足のいくものではありませんでした。

1-2）投与されるmRNAと細胞内の遺伝子（DNA)との相互作用は十分には調べられていない

mRNAによる腫瘍形成、卵子・精子・胎児への毒性（遺伝毒性）のﾘｽｸを評価する試験も必要とされますが、これらは実施されていません。遺伝子治療製品の長期安全性ﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞは数年にわたって必要ですが、COVID19 mRNAﾜｸﾁﾝの場合、数週間しかﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞは実施されませんでした。実際、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝ接種後に新たながんが発生したり、がんが再活性化したりした症例が報告されています。その他、骨髄抑制や再生不良性貧血、脳炎、脱髄性神経疾患、ﾘｳﾏﾁ性疾患なども報告されています。ﾜｸﾁﾝの接種は2回のみと計画されていたため、反復毒性は十分に研究されませんでした。mRNAがどの臓器に集まるのか、排泄後の環境への影響の検査も行われていませんでした。市販後調査では、多くの臓器で数週間にわたってmRNA が分布し、持続することが示されています。mRNAの産物であるｽﾊﾟｲｸ蛋白も数週間血液中を循環し、ﾜｸﾁﾝ接種後3週間で死亡した人の脳と心臓でｽﾊﾟｲｸ蛋白が発見されました。ｽﾊﾟｲｸ蛋白はﾜｸﾁﾝ接種後100日まで皮膚病変で発見されました。市販後の研究では、mRNAが母乳に移行し、母乳で育てられた赤ちゃんに悪影響を与える可能性があることが示されています。したがって、製造業者が実施した前臨床研究は、この広範な生体内分布と持続性を検出できなかったため、薬物動態の観点からは不完全であると思われます。さらに、ﾜｸﾁﾝ接種後に第三者への伝達（水平感染）の可能性を調査するか、またはこれを行わない正当な理由を示す必要があります。

1-3）COVID19 mRNAﾜｸﾁﾝから作られるｽﾊﾟｲｸ蛋白は体にとって有害である

ｽﾊﾟｲｸﾀﾝﾊﾟｸ質が大量に産生され、重症COVID-19患者の体内を循環している量を超える場合もあることが報告されています。ｽﾊﾟｲｸ濃度を比較すると、重症COVID-19では、濃度の中央値は50 pg/mLで、最大値は1000 pg/mLです。mRNAﾜｸﾁﾝ接種後、通常は150 pg/mL(重症COVID-19の3倍)までの濃度が観察されますが、ﾜｸﾁﾝ誘発性血小板減少症の患者では10000 pg/mLに達することもあります。ｽﾊﾟｲｸ蛋白は血管に悪影響を及ぼし、血栓症や心筋炎を起こす原因となります。

2）mRNAﾜｸﾁﾝはﾜｸﾁﾝとして見なされていなかった。

欧州の規制によれば、ﾜｸﾁﾝは感染性因子（細菌やｳｲﾙｽなど）に対する能動免疫を誘導することができる抗原（蛋白質、糖質など）を含んでいる事とされています。EMAによれば、COVID-19ﾜｸﾁﾝ（ﾓﾃﾞﾙﾅ、ﾌｧｲｻﾞｰ）の有効成分はmRNAであり、抗原ではありません。したがって、欧州およびﾌﾗﾝｽの薬局方によれば、mRNAは抗原を含まないためﾜｸﾁﾝとはみなされないことになります。2020年、WHOはmRNAﾜｸﾁﾝに関する規制が明確でないことを指摘しました。この規制問題を解決するため、WHOは2020年12月20日に、ﾜｸﾁﾝの製造と管理、非臨床評価を含むmRNAﾜｸﾁﾝの品質、安全性、有効性の評価に関するｶﾞｲﾀﾞﾝｽ文書の草案を発表しました。なぜなら、WHOは、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝの製造に関する詳細な情報が入手できなかったからです。2023年から新しいﾜｸﾁﾝの臨床評価を規制するために設計されたEMA文書では、mRNAﾜｸﾁﾝについては言及されておらず、ﾜｸﾁﾝには抗原が含まれていることが依然として明記されているため、この文書は抗原を含まないmRNAﾜｸﾁﾝには適用されません。

3）mRNAﾜｸﾁﾝはﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞとして見なされていなかった。

さらに、その作用機序から、mRNAﾜｸﾁﾝはﾌﾟﾛﾜｸﾁﾝとみなすことができます。これは、投与後に生物によって薬理学的に活性な薬物に変換される薬物を指すﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞという言葉をﾓﾃﾞﾙにした造語です。実際、mRNAの原理によれば、これはﾜｸﾁﾝ接種を受けた人の細胞によってﾀﾝﾊﾟｸ質に変換されなければなりません。FDAによると、mRNAﾜｸﾁﾝはﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞに相当し、細胞によって活性薬物に変換される物質と規定されていました。このﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞ特性は、ﾜｸﾁﾝに適用される規制に加えて追加の規制が必要な可能性があります。しかし、FDAもEMAも、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝのﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞとしても規制については言及していません。すなわち、ﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞとして必要な管理を受けていないという事です。

結語

COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝは、新しいﾀｲﾌﾟの製品であったにもかかわらず、遺伝子治療製品とも、ﾜｸﾁﾝとも、ﾌﾟﾛﾄﾞﾗｯｸﾞとも見なされていないことにより、本来であれば数年かけて安全性について検討されるべき規制をすりぬけて、数週間で承認されました。mRNAﾜｸﾁﾝに対する管理が不十分なことで生じる安全性の問題は今後さらに重要となります。ﾒｰｶｰはｲﾝﾌﾙｴﾝｻﾞﾜｸﾁﾝを皮切りに、特定の「古典的な」ﾜｸﾁﾝをmRNAﾜｸﾁﾝに置き換えることを計画しているからです。実際、ｻﾉﾌｨは初のmRNAﾍﾞｰｽの季節性ｲﾝﾌﾙｴﾝｻﾞﾜｸﾁﾝの臨床試験を開始しており、ﾓﾃﾞﾙﾅは多くのmRNAﾜｸﾁﾝ（COVID-19、ｲﾝﾌﾙｴﾝｻﾞ、ﾋﾄﾒﾀﾆｭｰﾓｳｲﾙｽ、ﾊﾟﾗｲﾝﾌﾙｴﾝｻﾞ、RSｳｲﾙｽ、ｻｲﾄﾒｶﾞﾛｳｲﾙｽ、EBｳｲﾙｽ、水痘、ﾍﾙﾍﾟｽｳｲﾙｽ、HIV、ｼﾞｶｳｲﾙｽ、ﾆﾊﾟｳｲﾙｽ）の臨床試験を行っております。今からでも遅くないので、COVID-19 mRNAﾜｸﾁﾝの安全性について再度詳細に検討することが必要と思われます。すなわち、mRNAが長期にわたって体内に発現されること、mRNAが遺伝子へ組み込まれること、生殖細胞への伝達、精子への影響、胚/胎児および周産期毒性ならびに遺伝毒性、腫瘍形成性、水平伝播（すなわち、人から人への伝播）について評価されるべきです。市販後の徹底したﾜｸﾁﾝ安全性監視も実施すべきです。ﾊﾟﾝﾃﾞﾐｯｸの状況ではない時期に開発される将来のmRNAﾜｸﾁﾝには、これらの管理が必要になると予想されます。

文献

1）mRNA: Vaccine or Gene Therapy? The Safety Regulatory Issues. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 10514. https://doi.org/10.3390/ijms241310514
2）Adverse effects of COVID-19mRNA vaccines : the spike hypothesis. Trends in Molecular Medicine, 2022 : 542-554 https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.007

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