新型ｺﾛﾅﾜｸﾁﾝ接種後のﾘｳﾏﾁ性疾患患者の影響
2021年ｲｽﾗｴﾙから新型ｺﾛﾅﾜｸﾁﾝ接種後のﾘｳﾏﾁ性疾患患者の影響（新型ｺﾛﾅﾜｸﾁﾝに対する抗体価、安全性など）に関する報告が2報ありましたので、まとめてみました。
ﾘｳﾏﾁ性疾患患者686名、対照者121名に対し、2回のmRNA BNTb262ﾜｸﾁﾝ（ﾌｧｲｻﾞｰ社）投与後の反応を検討されました。
SARS-CoV-2ｽﾊﾟｲｸS1/S2ﾀﾝﾊﾟｸ質に対する血清IgG抗体ﾚﾍﾞﾙは、2回目のﾜｸﾁﾝ投与の2-6週間後に測定されました。血清陽性は、IgG >15結合抗体ﾕﾆｯﾄ(BAU)/mLとして定義されました。
血清陽性率は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者で86％であったのに対し、対照群では100％でした（p <0.0001）。S1/S2抗体のﾚﾍﾞﾙは、対照群と比較してﾘｳﾏﾁ性疾患患者で有意に減少しました（平均±SD、132.9±91.7対218.6±82.06; p <0.0001）。乾癬性関節炎、軸性脊椎炎、全身性ｴﾘﾃﾏﾄｰﾃﾞｽ、および大型血管炎の患者では、血清陽性率は90％を超えていました。関節ﾘｳﾏﾁの患者では、血清陽性率は82.1％でしたが、ANCA関連血管炎および炎症性筋疾患（多発性筋炎、皮膚筋炎など）の患者では最も低い血清陽性率（<40％）が観察されました。
TNF阻害剤、ｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ17阻害剤、ｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ6阻害剤など、抗ｻｲﾄｶｲﾝ療法で治療された患者は、単剤療法として使用された場合、97％以上と適切な抗体陽性率を示しました。抗CD20（ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞなど）はﾜｸﾁﾝの免疫原性を著しく損ない、最低の血清陽性率39％を示しました。
同様に、糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、およびMMFの投与により、有意に抗体陽性率が低下していました。MTX単剤療法および他剤との併用療法で治療された患者の血清陽性率は有意に低下しました（それぞれ92％および84％）。TNF阻害剤とMTXの併用により、血清陽性率は93％に低下しました（p = 0.04）。
単変量ﾛｼﾞｽﾃｨｯｸ回帰ﾓﾃﾞﾙでは、65歳を超える高齢者、関節ﾘｳﾏﾁ、炎症性筋疾患、およびANCA関連血管炎の診断、糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、MMF、抗CD20およびｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄによる治療は、ﾜｸﾁﾝ接種に対する体液性応答の低下と関連していました。
ﾜｸﾁﾝ接種の有効性、安全性、および疾患活動性は、2回目のﾜｸﾁﾝ投与後6週間以内に評価されました。研究のﾌｫﾛｰｱｯﾌﾟ中にﾘｳﾏﾁ性疾患患者の中にCOVID-19を発症した人はいませんでしたが、対照群の1人の被験者は2回目のﾜｸﾁﾝ投与後に軽度のCOVID-19と診断されました。
軽度の有害事象の発生率は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者と対照群で類似していました。対照群には重大な有害事象はありませんでした。ﾘｳﾏﾁ性疾患患者の2人の患者は、2回目のﾜｸﾁﾝ投与後に死亡しました。最初の患者は、低用量のﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾝを除いて、ﾜｸﾁﾝ接種前の3年間、寛解状態にあり、免疫抑制療法を受けていないANCA関連血管炎の病歴がありました。2回目のﾜｸﾁﾝ投与の3週間後、劇症出血性皮膚血管炎→致命的な敗血症を発症し、死亡しました。2番目の患者は、ｾｸｷﾇﾏﾌﾞによる治療中に寛解状態にあり、真性糖尿病や虚血性心疾患を含む複数の併存疾患を有する乾癬性関節炎に苦しんでいました。2回目のﾜｸﾁﾝ投与の2ヶ月後に心筋梗塞で亡くなりました。ﾘｳﾏﾁ性疾患患者に特に関連があると思われる有害事象には、ﾌﾞﾄﾞｳ膜炎（n = 2）、口唇ﾍﾙﾍﾟｽ（n = 1）、心膜炎（n = 1）、および帯状疱疹（n = 6）が含まれます。
関節ﾘｳﾏﾁ、乾癬性関節炎、軸性脊椎炎、全身性ｴﾘﾃﾏﾄｰﾃﾞｽの患者では、ﾜｸﾁﾝ接種後の疾患活動性の指標は安定したままでした。
糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞ、MTX+ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、MMFによる治療は、ﾜｸﾁﾝ誘発性免疫原性の有意な低下と関連していました。したがって、これらの場合、予防接種のﾀｲﾐﾝｸﾞが重要な役割を果たします。ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞとｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄの投与を延期することは、実行可能ならば、ﾜｸﾁﾝ誘発免疫原性を改善するのに合理的であるように思われます。しかし、抗体陽性率が低いにも関わらず、COVID感染者がいなかったことは、T細胞性免疫がﾜｸﾁﾝによって誘発されていた可能性があります。重要なことに、この研究は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者におけるBNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝの全体的な良好な耐性の証拠を提供します。ﾜｸﾁﾝに対する抗体の持続性、体液性反応が不良な患者におけるT細胞性免疫の状態、およびﾘｳﾏﾁ性疾患患者におけるﾜｸﾁﾝ接種の長期的な有効性と安全性を評価するには、さらなる研究が必要です。
ﾘｳﾏﾁ性疾患患者686名、対照者121名に対し、2回のmRNA BNTb262ﾜｸﾁﾝ（ﾌｧｲｻﾞｰ社）投与後の反応を検討されました。
- この研究は、対照者と比較したﾘｳﾏﾁ性疾患患者の大多数でBNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝの免疫原性を確認するために実施された最大の観察的前向き試験です。
- 免疫原性（抗体価）はﾘﾂｷｼﾏﾌﾞによってひどく損なわれました。 糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、およびﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ(MMF)によって中程度に損なわれていました。そしてﾒﾄﾄﾚｷｻｰﾄ(MTX)によって軽度に損なわれました。
- ﾜｸﾁﾝは、有害事象に関して一般的に安全でした。
- ﾜｸﾁﾝ接種後の疾患活動性は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者の大多数で安定したままでした。
ﾘｳﾏﾁ性疾患患者および対象者の統計学的特徴
ﾘｳﾏﾁ性疾患患者の治療内容
ﾘｳﾏﾁ性疾患患者および対照者におけるBNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝに対する抗体価
SARS-CoV-2ｽﾊﾟｲｸS1/S2ﾀﾝﾊﾟｸ質に対する血清IgG抗体ﾚﾍﾞﾙは、2回目のﾜｸﾁﾝ投与の2-6週間後に測定されました。血清陽性は、IgG >15結合抗体ﾕﾆｯﾄ(BAU)/mLとして定義されました。
血清陽性率は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者で86％であったのに対し、対照群では100％でした（p <0.0001）。S1/S2抗体のﾚﾍﾞﾙは、対照群と比較してﾘｳﾏﾁ性疾患患者で有意に減少しました（平均±SD、132.9±91.7対218.6±82.06; p <0.0001）。乾癬性関節炎、軸性脊椎炎、全身性ｴﾘﾃﾏﾄｰﾃﾞｽ、および大型血管炎の患者では、血清陽性率は90％を超えていました。関節ﾘｳﾏﾁの患者では、血清陽性率は82.1％でしたが、ANCA関連血管炎および炎症性筋疾患（多発性筋炎、皮膚筋炎など）の患者では最も低い血清陽性率（<40％）が観察されました。
免疫抑制療法薬のBNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝに対する抗体価への影響
TNF阻害剤、ｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ17阻害剤、ｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝ6阻害剤など、抗ｻｲﾄｶｲﾝ療法で治療された患者は、単剤療法として使用された場合、97％以上と適切な抗体陽性率を示しました。抗CD20（ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞなど）はﾜｸﾁﾝの免疫原性を著しく損ない、最低の血清陽性率39％を示しました。
同様に、糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、およびMMFの投与により、有意に抗体陽性率が低下していました。MTX単剤療法および他剤との併用療法で治療された患者の血清陽性率は有意に低下しました（それぞれ92％および84％）。TNF阻害剤とMTXの併用により、血清陽性率は93％に低下しました（p = 0.04）。
乾癬性関節炎を対照とした単変量ﾛｼﾞｽﾃｨｯｸ回帰ﾓﾃﾞﾙ
単変量ﾛｼﾞｽﾃｨｯｸ回帰ﾓﾃﾞﾙでは、65歳を超える高齢者、関節ﾘｳﾏﾁ、炎症性筋疾患、およびANCA関連血管炎の診断、糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、MMF、抗CD20およびｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄによる治療は、ﾜｸﾁﾝ接種に対する体液性応答の低下と関連していました。
BNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝの効果
図なしﾜｸﾁﾝ接種の有効性、安全性、および疾患活動性は、2回目のﾜｸﾁﾝ投与後6週間以内に評価されました。研究のﾌｫﾛｰｱｯﾌﾟ中にﾘｳﾏﾁ性疾患患者の中にCOVID-19を発症した人はいませんでしたが、対照群の1人の被験者は2回目のﾜｸﾁﾝ投与後に軽度のCOVID-19と診断されました。
BNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝの安全性
軽度の有害事象の発生率は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者と対照群で類似していました。対照群には重大な有害事象はありませんでした。ﾘｳﾏﾁ性疾患患者の2人の患者は、2回目のﾜｸﾁﾝ投与後に死亡しました。最初の患者は、低用量のﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾝを除いて、ﾜｸﾁﾝ接種前の3年間、寛解状態にあり、免疫抑制療法を受けていないANCA関連血管炎の病歴がありました。2回目のﾜｸﾁﾝ投与の3週間後、劇症出血性皮膚血管炎→致命的な敗血症を発症し、死亡しました。2番目の患者は、ｾｸｷﾇﾏﾌﾞによる治療中に寛解状態にあり、真性糖尿病や虚血性心疾患を含む複数の併存疾患を有する乾癬性関節炎に苦しんでいました。2回目のﾜｸﾁﾝ投与の2ヶ月後に心筋梗塞で亡くなりました。ﾘｳﾏﾁ性疾患患者に特に関連があると思われる有害事象には、ﾌﾞﾄﾞｳ膜炎（n = 2）、口唇ﾍﾙﾍﾟｽ（n = 1）、心膜炎（n = 1）、および帯状疱疹（n = 6）が含まれます。
BNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝ投与後のﾘｳﾏﾁ性疾患の疾患活動性
関節ﾘｳﾏﾁ、乾癬性関節炎、軸性脊椎炎、全身性ｴﾘﾃﾏﾄｰﾃﾞｽの患者では、ﾜｸﾁﾝ接種後の疾患活動性の指標は安定したままでした。
＜要約＞
この研究で提示されたﾃﾞｰﾀは、広範囲のﾘｳﾏﾁ性疾患患者における抗COVID-19ﾜｸﾁﾝ接種の管理に重要な意味を持っています。csDMARD、抗ｻｲﾄｶｲﾝ生物製剤、JAK阻害剤など、ほとんどの免疫抑制治療は、ﾜｸﾁﾝによる免疫原性を大幅に弱めることなく安全に継続できます。私たちの研究の結果は、ACRが推奨するCOVID-19ﾜｸﾁﾝ接種に関連してMTXとJAK阻害剤を差し控えることを支持していません。糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞ、MTX+ｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄ、MMFによる治療は、ﾜｸﾁﾝ誘発性免疫原性の有意な低下と関連していました。したがって、これらの場合、予防接種のﾀｲﾐﾝｸﾞが重要な役割を果たします。ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞとｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄの投与を延期することは、実行可能ならば、ﾜｸﾁﾝ誘発免疫原性を改善するのに合理的であるように思われます。しかし、抗体陽性率が低いにも関わらず、COVID感染者がいなかったことは、T細胞性免疫がﾜｸﾁﾝによって誘発されていた可能性があります。重要なことに、この研究は、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者におけるBNT162b2mRNAﾜｸﾁﾝの全体的な良好な耐性の証拠を提供します。ﾜｸﾁﾝに対する抗体の持続性、体液性反応が不良な患者におけるT細胞性免疫の状態、およびﾘｳﾏﾁ性疾患患者におけるﾜｸﾁﾝ接種の長期的な有効性と安全性を評価するには、さらなる研究が必要です。
＜結論＞
mRNA BNTb262ﾜｸﾁﾝは、ﾘｳﾏﾁ性疾患疾患の大多数で免疫原性（抗体の獲得を認めること）があり、許容できる安全性ﾌﾟﾛﾌｧｲﾙを備えていました。糖質ｺﾙﾁｺｲﾄﾞ、ﾘﾂｷｼﾏﾌﾞ、MMF、およびｱﾊﾞﾀｾﾌﾟﾄによる治療は、BNT162b2によって誘発される免疫原性の有意な低下と関連していました。- この研究では継続的な慢性免疫抑制状態にもかかわらず、ﾘｳﾏﾁ性疾患患者は、ﾜｸﾁﾝ投与によりSARS-COV-2に対する抗体を大量に獲得できることを示しました。
- 体液性応答は、ﾘｳﾏﾁ性疾患の種類ではなく、免疫調節治療の種類によって影響を受けました。
- B細胞枯渇剤は、特に高齢の患者において、抗体産生を著しく損ないました。
- ﾘｳﾏﾁ性疾患患者へのﾜｸﾁﾝ接種後、ﾘｳﾏﾁ性疾患の再燃は観察されませんでした。
- 2回投与のSARS-CoV-2ｳｲﾙｽに対するﾌｧｲｻﾞｰmRNAﾜｸﾁﾝは、安定したﾘｳﾏﾁ性疾患患者に安全です。
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