関節リウマチにおける細胞内シグナル伝達経路

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関節リウマチにおける細胞内シグナル伝達経路

関節リウマチの疾患進行には細胞内の複数のシグナル伝達経路が関与しています。シグナル伝達経路の阻害剤が関節リウマチの治療薬（JAK阻害剤）として既に使用されており、現在新たな薬として開発中のものもあります。文献1］より

1）JAK-STATシグナル伝達経路

JAK (Janus-activated Kinase)-STAT (Signal Transduction and Activator of Transcription) シグナル伝達経路は、サイトカインシグナル伝達にとって最も重要なシグナル伝達経路の1つであり、関連するサイトカインがその受容体に結合すると、JAK/STAT シグナル伝達経路が活性化されます。このシグナル伝達経路は、細胞の分化、増殖、アポトーシス、免疫機能において重要な役割を果たしていると考えられており、炎症や免疫機能の調節において特に重要です。多くの最近の研究により、JAK-STATシグナル伝達経路が関節リウマチの滑膜などで異常に活性化されることが判明しました。JAKファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、および TyK2 (Tyrosine Kinase 2) の 4 つのメンバーがあります。JAK3は血液、血管平滑筋、内皮細胞でのみ発現しますが、JAK1、JAK2、およびTyK2は複数の細胞で広く発現しています。JAK1は、IFN-γやIL-6などのさまざまなサイトカインに関連するシグナル伝達に関与しており、これらのサイトカインが結合して受容体複合体を形成し、JAK1キナーゼを活性化し、関節リウマチ、白斑、乾癬の発症に関与します。JAK2は、IL-6R、IL-12Rβ、IFN-γ R2 など、炎症反応や自己免疫反応で機能する受容体を含む複数の受容体を介したシグナル伝達に関与し、血液疾患、糖尿病、癌、自己免疫疾患などのさまざまな疾患に関連していることが知られています。正常な健康な人と比較して、関節リウマチ患者の滑膜組織におけるJAK2の発現は著しく増加しています。JAK3は、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、および IL-21に関連するシグナル伝達経路に関与し、T細胞の分化、増殖、および成長において重要な役割を果たします。Tyk2は IFN、IL-6、IL-10、IL-12、IL-23によって活性化される可能性があり、Tyk2 の選択的阻害は関節リウマチの治療に役割を果たします。

STATは、転写活性化とシグナル伝達機能の両方を持つ細胞質タンパク質のファミリーで、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6が含まれます。STAT1は主に IL-6、IL-10、IFN-γなどのサイトカインによって活性化されます。現在、STAT1は関節リウマチの滑膜炎において保護的役割と病原性役割の両方を果たしていることが証明されています。IFN-λとIFN-α/β のみが STAT2 を活性化します。STAT2は、STAT1とインターフェロンの調節因子との相互作用により、関節リウマチの炎症に関与していることが示されています。STAT3はIL-6、IL-10、IFN-α/β、およびその他のサイトカインによって活性化され、関節リウマチ滑膜細胞の異常な増殖（Fibroblast-Like Synovial 【FLS】細胞のアポトーシスの阻害など）を調節し、関節リウマチの臨床症状をさらに悪化させる可能性があります。STAT3は関節リウマチのCD4+ T細胞と滑膜細胞の両方で強く発現しており、STAT3の活性化により、滑膜細胞は腫瘍様の特徴を持ち、急速に増殖し、長く生存し、周囲の関節組織に浸潤するようになることが報告されています。STAT4は、IL-12とIL-23のバランスを調節し、CD4+ T 細胞の Th17 細胞と Th1 細胞への分化を通じて関節リウマチ炎症に関与します。Treg細胞転写因子である STAT5 などの他のコンポーネントは、Foxp3 とともに Treg 細胞の分化に関与します。 STAT3の阻害によりSTAT5とFoxp3の活性が増加する可能性があるため、STAT5の効果はSTAT3の効果と逆である可能性があることが、さまざまな研究で判明しています。したがって、Treg細胞の分化を促進し、関節リウマチを制御することができます。Bリンパ球ではSTAT6は IL-4によって活性化されます。プロテオグリカン誘発マウス関節炎モデルでは、IL-4およびSTAT6 欠損により関節炎の重症度が大幅に増加する可能性があります。