結節性多発動脈炎

疾患概念

結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa: PAN）は小～中型の筋性動脈（主として動脈壁）に炎症を起こす疾患である。動脈壁が炎症により肥厚して内腔が狭窄すると、二次的に各種臓器の虚血・梗塞をきたす。腎臓、皮膚、関節、筋肉、末梢神経、および消化管が侵される頻度が最も高いが、肺が侵される事は少ない。指定難病のため重症度によって医療費助成の対象となる。PANほど時代とともに疾患概念が変遷したリウマチ性疾患は珍しい。1866年にKussmaulとMaierが結節性動脈周囲炎（periarteritis nodosa）として報告したものがこの疾患のはじまりで、1942年にKlempererが提唱した”膠原病”の6疾患の中にもこの疾患は加えられている。最近では炎症が動脈周囲ではなく、動脈そのものにおこることが明らかになったため、結節性多発動脈炎（PAN）とよぶように変更された（1907年にDicksonは炎症は外膜に限定されず、主な変化は中膜にあったため、結節性多発動脈炎という名前をすでに提案していた）。1950年代初頭までに、過敏性血管炎はPANと区別されるようになった。1970年代初頭にB型肝炎ウイルス感染がPANを引き起こす可能性があることが示唆された。1974年に全身性病変を伴わない皮膚に限定された皮膚型PANが記載され、PANと区別された。1980年代に抗好中球細胞質抗体（ANCA）が発見され、1994年のChapel Hill Consensus Conferenceにおいて、Wegener肉芽腫症（現在の名称は多発血管炎性肉芽腫症）、Churg-Strauss症候群（現在の名称は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、顕微鏡的多発血管炎はPANとは異なる独立した疾患として扱われるようになった。2012年のChapel Hill Consensus ConferenceではPANは「中小動脈の壊死性血管炎で、糸球体腎炎や細動静脈、毛細血管に血管炎を認めず、ANCAとは関連しない」と定義されている。さらに、B型肝炎等によって引き起こされるPANは二次性血管炎と分類された。

Polyarteritis nodosa revisited: a review of historical approaches, subphenotypes and a research agendaClin Exp Rheumatol 2018; 36(Suppl. 111):S135-S142

疫学

令和元年度のPANの難病申請患者数は全国で2000名程度と、きわめてまれな疾患である。発症年齢は40～60歳に多く、3：1でやや男性に多い。

病因

PANの発症機序はいまだに不明である。二次性血管炎としては、B型（HBV)、C型肝炎（HCV)、HIVウイルスなどの感染、薬物投与後（ヒドララジン、TNF-α阻害剤、サラゾスルファピリジン、 D-ペニシラミン、ミノサイクリンなど）、悪性腫瘍（詳しくはこちらへ）、自己免疫疾患、自己炎症性疾患に関連して発症するものもある。COVID19のワクチン接種後にPANを発症した症例も聖隷浜松病院膠原病リウマチ内科より報告されている。HBV、HCV、HIV関連PANの特徴としては、HBV関連PANが最も重症で、HIV関連PANが最も軽症であり、再発はHCV関連PANで最も頻繁に発生し、HIV関連PANでの再発は少ない。 HCV関連PANの場合、PAN発症前のウイルス感染期間は約20年と報告されているが、HBV関連PANの場合は通常1年未満であった。HBV関連PANと非HBV関連PANを比較すると、HBV関連PANでは疾患活動性が高く、再発リスクが低く、腸間膜に微小動脈瘤があったが腎動脈には存在しなかった。Deficiency of adenosine deaminase 2(DADA2) は、最近特定された自己炎症性疾患で、アデノシンデアミナーゼ 2 (ADA2) をコードするキャットアイ症候群染色体領域1遺伝子における遺伝子変異を認める常染色体劣性遺伝性疾患である。DADA2は早期発症の多発性動脈炎、脳出血、脳梗塞、および低ガンマグロブリン血症を特徴とし、経過中に肝脾腫および軽度の免疫不全を伴うことがある。DADA2の多くの患者では、臨床所見だけでなく組織病理学的所見でもPANと区別することが困難である。TNF阻害剤による治療を強く推奨されている。家族性地中海熱、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスに続発する血管炎もPANと鑑別が難しい事がある。

Polyarteritis nodosa revisited: a review of historical approaches, subphenotypes and a research agendaClin Exp Rheumatol 2018; 36(Suppl. 111):S135-S142

Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literatureMod Rheumatol Case Rep. 2023;7:172-176.

病態生理

病理組織学的には小～中型の筋性動脈に全層性の壊死性炎症（フィブリノイド壊死）を分節状に生じる。また内膜および中膜の線維化などの瘢痕期病変も認められる。肉芽腫性炎症は見られない。細動静脈、毛細血管の病変は見られない。二次的な病変として、血栓や閉塞を伴う内膜増殖による臓器や組織の梗塞や、動脈壁の脆弱化による動脈瘤や動脈解離が起こることがある。これらの変化が皮膚のみに限局し、全身性の血管炎症状に乏しい場合、皮膚型PANとも呼ばれる。

症状

全身症状と、小～中型動脈炎による虚血症状が認められる。（　）内は有症率を示す。＜全身症状＞38-39℃の高熱が80%（不明熱の原因となり得る）、体重減少（数ケ月以内に6kg以上）が60%、高血圧が20%程度に認められる。筋肉痛、関節痛（80%）、疲労、盗汗、食欲不振も見られる。

＜虚血症状＞動脈炎による虚血によりさまざまな臓器において特異的な臨床症状を呈する。

皮膚（60%）：網状皮斑、皮膚潰瘍、結節性紅斑、紫斑、皮下結節、手指または足趾の梗塞および壊疽が生じることがある。

末梢神経系（50%）：主に腓骨神経、正中神経、尺骨神経の運動障害および感覚障害の徴候（手足のしびれ、知覚鈍麻や知覚過敏）を伴う多発性単神経炎が認められる。

中枢神経系（25%）：頭痛、痙攣発作や脳梗塞・脳出血が生じることがある。

腎臓（50%）：腎臓の小～中型動脈が侵されると、高血圧、蛋白尿、血尿、腎不全を生じる。糸球体虚血によるレニン・アンギオテンシン系の活性化による悪性高血圧がみられることがある。腎動脈瘤や腎梗塞（腰痛および肉眼的血尿）なども認められることがあるが、糸球体腎炎の所見は乏しい。

消化管（20%）：腹腔動脈、腸間膜動脈などの腹腔内動脈の血管炎により腹痛、悪心、嘔吐、下痢、消化管出血・腸や胆嚢の穿孔・腸梗塞などの急性腹症を引き起こす。動脈瘤が肝動脈または腹腔動脈に発生することがある。

心臓：一部の患者に、狭心症、心筋梗塞、心膜炎、心不全、伝導障害等を生じることがある。胸痛、息切れなどが見られる。

その他：肺・胸膜症状、眼症状、精巣症状などを呈する事があるがまれである。

検査

PANに特異的な検査所査はなく、炎症を反映して血清CRP増加、赤血球沈降速度の亢進、白血球増加、血小板増加、貧血、低アルブミン血症などを認める。しかし皮膚型PANではこれらの炎症所見が明らかでない。タンパク尿や血尿がみられることもある。ANCAは陰性で、有意な抗核抗体も検出されないことが多い。肝炎に伴うPANを鑑別するために、B型肝炎およびC型肝炎検査を行うべきである。確定診断には、症状のある部位（皮膚、神経、腎臓など）からの生検が必要で、小～中型動脈にフィブリノイド壊死性血管炎を認める。

生検が困難な部位がない場合は画像検査が有用である。血管造影やMRアンギオグラフィーで腹部動脈や下肢の動脈の動脈瘤や狭窄・閉塞を認める。CTやMRIでは臓器梗塞、動脈壁の肥厚や不整、動脈の閉塞、動脈瘤を確認する。

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosaの検査ガイドラインを掲載する。

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis NodosaArthritis Care & Research 2021;73:1061-1070

診断

PANは、症状・所見が非特異的であるために診断が難しいことがある。PANは厚生労働省の指定難病に指定されており、厚労省難病の認定基準（2006）を参考に診断することが多い。ただし、PANの重症度分類　３以上が医療費助成の対象となる。

厚労省難病の認定基準（2006）

【主要項目】
1. 主要症候	①発熱（38℃以上、2週以上）と体重減少（6ヶ月以内に6kg以上）②高血圧③急速に進行する腎不全、腎梗塞④脳出血、脳梗塞⑤心筋梗塞、虚血性心疾患、心膜炎、心不全⑥胸膜炎⑦消化管出血、腸閉塞⑧多発性単神経炎⑨皮下結節、皮膚潰瘍、壊疽、紫斑⑩多関節痛（炎）、筋痛（炎）、筋力低下
2. 組織所見	中・小動脈のフィブリノイド壊死性血管炎の存在
3. 血管造影所見	腹部大動脈分枝（特に腎内小動脈）の多発小動脈瘤と狭窄・閉塞
4. 判定	① 確実（definite）主要症候 2 項目以上と組織所見のある例② 疑い（probable）主要症候２項目以上と血管造影所見の存在する例主要症候のうち①を含む 6 項目以上存在する例
5. 参考となる検査所見	① 白血球増加（10,000/μl以上）② 血小板増加（400,000/μl以上）③ 赤沈亢進④ CRP強陽性
6. 鑑別診断	① 顕微鏡的多発血管炎② 多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）③ 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎）④ 川崎病動脈炎⑤ 膠原病（SLE,RA など）⑥ IgA血管炎（旧称：紫斑病性血管炎）
【参考事項】	①組織学的にⅠ期変性期、Ⅱ期急性炎症期、Ⅲ期肉芽期、Ⅳ期瘢痕期の４つの病期に分類される。②臨床的にⅠ、Ⅱ病期は全身の血管の高度の炎症を反映する症候、Ⅲ、Ⅳ期病変は侵された臓器の虚血を反映する症候を呈する。③除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。

重症度分類

1度	ステロイドを含む免疫抑制薬の維持量ないしは投薬なしで1年以上病状が安定し、臓器病変および合併症を認めず日常生活に支障なく寛解状態にある患者（血管拡張剤、降圧剤、抗凝固剤などによる治療は行ってもよい）。
2度	ステロイドを含む免疫抑制療法の治療と定期的外来通院を必要とするも、臓器病変と合併症は併存しても軽微であり、介助なしで日常生活に支障のない患者。
3度	機能不全に至る臓器病変（腎、肺、心、精神・神経、消化管など）ないし合併症（感染症、圧迫骨折、消化管潰瘍、糖尿病など）を有し、しばしば再燃により入院または入院に準じた免疫抑制療法ないし合併症に対する治療を必要とし、日常生活に支障をきたしている患者。臓器病変の程度は注1のa～hの何れかを認める。
	注１：以下のいずれかを認めること肺線維症により軽度の呼吸不全を認め、Pa02が60～70Torr。NYHA 2度の心不全徴候を認め、心電図上陳旧性心筋梗塞、心房細動（粗動）、期外収縮あるいはST低下（0.2mV以上）の１つ以上認める。血清クレアチニン値が2.5～4.9mg/dlの腎不全。両眼の視力の和が0.09～0.2の視力障害。拇指を含む2関節以上の指・趾切断。末梢神経障害による1肢の機能障害（筋力3）。脳血管障害による軽度の片麻痺（筋力4）。血管炎による便潜血反応中等度以上陽性、コーヒー残渣物の嘔吐。
4度	臓器の機能と生命予後に深く関わる臓器病変（腎不全、呼吸不全、消化管出血、中枢神経障害、運動障害を伴う末梢神経障害、四肢壊死など）ないしは合併症（重症感染症など）が認められ、免疫抑制療法を含む厳重な治療管理ないし合併症に対する治療を必要とし、少なからず入院治療、時に一部介助を要し、日常生活に支障のある患者。臓器病変の程度は注2のa～hの何れかを認める。
	注２：以下のいずれかを認めること肺線維症により中等度の呼吸不全を認め、PaO2が50～59Torr。NYHA 3度の心不全徴候を認め、胸部X線上 CTR60％以上、心電図上陳旧性心筋梗塞、脚ブロック、2度以上の房室ブロック、心房細動（粗動）、人工ペースメーカーの装着、の何れかを認める。血清クレアチニン値が5.0～7.9mg/dlの腎不全。両眼の視力の和が0.02～0.08の視力障害。１肢以上の手・足関節より中枢側における切断。末梢神経障害による2肢の機能障害（筋力3）。脳血管障害による著しい片麻痺（筋力3）。血管炎による両眼的下血、嘔吐を認める。
5度	重篤な不可逆性臓器機能不全（腎不全、心不全、呼吸不全、意識障害・認知障害、消化管手術、消化・吸収障害、肝不全など）と重篤な合併症（重症感染症、DICなど）を伴い、入院を含む厳重な治療管理と少なからず介助を必要とし、日常生活が著しく支障をきたしている患者。これには、人工透析、在宅酸素療法、経管栄養などの治療を要する患者も含まれる。臓器病変の程度は注3のa～hの何れかを認める。
	注３：以下のいずれかを認めること肺線維症により高度の呼吸不全を認め、PaO2が50Torr 未満。NYHA 4度の心不全徴候を認め、胸部X線上 CTR60％以上、心電図上陳旧性心筋梗塞、脚ブロック、2度以上の房室ブロック、心房細動（粗動）、人工ペースメーカーの装着、のいずれか2以上を認める。血清クレアチニン値が8.0mg/dlの腎不全。両眼の視力の和が0.01以下の視力障害。2肢以上の手・足関節より中枢側の切断。末梢神経障害による3肢以上の機能障害（筋力3）、もしくは1肢以上の筋力全廃（筋力2以下）。脳血管障害による完全片麻痺（筋力2以下）。血管炎による消化管切除術を施行。

治療

PANの治療は寛解導入療法（血管の炎症を完全に消失させる治療法）と寛解維持療法（炎症が消失した状態を維持する治療法）の2段階にわけて考えることが多い。寛解導入にはステロイドパルス療法を含む大量ステロイド療法を第一選択として使用し、腎臓・消化器・心臓・脳などに病変がある重症例には、ステロイドに加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド間歇静注療法やアザチオプリン）を追加併用する。寛解維持療法としては、ステロイド単独、もしくはステロイド+免疫抑制剤（アザチオプリンやメトトレキサート）併用療法が行われる。なお、腎不全には血液透析を、腸管穿孔では腸切除を要する。血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）、抗リン脂質抗体症候群・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症・結節性多発動脈炎・リウマトイド血管炎の治療の手引き 2020、2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosaの治療ガイドラインを掲載する。

寛解維持療法（血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版））寛解導入治療の有効性を確認し、治療開始3～4週間投与後からPSLを5～10mg/1～2週間の速度で漸減し、20mg/日以降は2～2.5mg/2～4週の速度で減量する。減量速度は活動性、合併症、副作用の程度を勘案して調節する。5～10mg/日を維持量として継続する。IVCY は3～6回、経口CYは4～6ヵ月を目途にアザチオプリン 1～2mg/kg/日あるいはMTX 7.5～15mg/週に変更する。

対症療法として降圧薬、末梢循環改善剤、末梢神経治療薬等の薬剤を併用する。ステロイド、免疫抑制薬を投与する前に、B型・C型肝炎、結核、肺真菌症・ニューモシスチス肺炎、易感染性の程度（末梢白血球数・リンパ球数、血清IgG値のチェックなど）のスクリーニング行い、場合によっては、潜在性結核やニューモシスチス肺炎に対する予防薬投与を行う。ステロイド長期投与に伴う副作用防止（特に骨粗鬆症対策）にも努める。

血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）

抗リン脂質抗体症候群・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症・結節性多発動脈炎・リウマトイド血管炎の治療の手引き 2020

2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis NodosaArthritis Care & Research 2021;73:1061-1070

B型肝炎関連PANに対してはステロイドの短期投与と抗ウイルス剤の併用を行う。免疫抑制薬（主にシクロホスファミド）を併用するとB型肝炎ウイルスの複製を助長し、活動性のウイルス性肝炎および肝不全を招きうる。C型肝炎関連PANに対しては抗ウイルス剤投与とともに、必要に応じて血管炎に対する治療を行う。

PANは他の血管炎と比べ、生物学的製剤などの新規薬剤による治療法の開発/適応追加が遅れているが、PANに対して、Tocilizumab、Tofacitinib、Infliximab、Rituximabが有効だったという報告がなされている。

Tofacitinib for polyarteritis nodosa: a tailored therapy.Ann Rheum Dis 2016;75:2214-6.

Infliximab for the treatment of refractory polyarteritis nodosaClin Rheumatol. 2019;38:2825-2833.

Off Label Uses of Rituximab in DermatologyCurrent Dermatology Reports 2022;11:209-220

予後

無治療の場合、5年生存率は15％未満である。治療を行うと、5年生存率は80％を超える。予後を規定する因子として、①腎不全、②中枢神経病変、③心筋症、④腸管病変などがあげられている。さらに、ステロイドや免疫抑制薬を長期使用よる感染症の合併も予後決定因子となる。

生活上の注意点

薬の急な減薬や中止により、病気が悪化して臓器障害を起こす可能性がある。症状が改善しても自己判断でステロイドや免疫抑制薬を減量、中止せず、医師の指示どおりに用法・用量を守って服薬してください。特にステロイドは急に服用をやめると、ステロイド離脱症候群を起こし、倦怠感、吐き気、頭痛、下痢、発熱、血圧低下などの症状が出現し、最悪の場合死にいたる場合もある。感染予防に留意し、発熱や感染症状を発症したら、主治医に連絡して病院を受診してください。